经前期综合征发病机制及治疗研究进展

赵玲娥，陈麒翔，杨红杰，井小会

(1.华亭县人民医院，甘肃 华亭 744100； 2.甘肃省康复医院，甘肃 兰州 730000)

·综 述·

经前期综合征发病机制及治疗研究进展

赵玲娥1，陈麒翔1，杨红杰1，井小会2

(1.华亭县人民医院，甘肃 华亭 744100； 2.甘肃省康复医院，甘肃 兰州 730000)

经前期综合征是育龄期妇女常见病与多发病，其发病机制主要从宏观和微观两方面探讨，且非常复杂。现代医学对其病因尚不明确，现代医学主要通过激素治疗以及抑制排卵等方式来治疗PMS，而中医学认为其主要与肝失疏泄有关。本文分别从宏观和微观来研究其发病机制以及药物的治疗作用机制。

经前期综合征/机制；经前期综合征/治疗；进展；综述

经前期综合征(premenstrual syndrome， PMS)是指育龄妇女在月经前周期性反复发作的以影响妇女生活质量，并涉及机体精神及行为为特征的一类症候群。其症状在月经来潮后迅速减轻直至消失。PMS多见于25～45岁育龄妇女，症状常出现于月经前1～2周。主要症状归纳为：①躯体症状：乳房胀痛、头痛、运动协调功能减退、肢体水肿等。②精神症状：焦虑、抑郁、易怒、睡眠质量差、疲乏等。③行为改变：记忆里减退、注意力不集中等。PMS是育龄妇女发病率较高的疾病之一，归属中医学“经行前后诸证”的范畴。随着社会压力的增加和快节奏的生活方式，近年来PMS的发病率逐渐升高，且日益受到研究者的重视。

1 现代医学对PMS的研究

1.1 PMS机制研究

有研究[1]表明：该病可能与相关的神经递质(主要包括单胺类、氨基酸类和肽类)失调有关。现代医学对PMS的病因与发病机制目前没有一个标准化定论，中枢和外周血中的激素、神经递质、神经肽、维生素、微量元素，以及遗传因素等是PMS主要研究方向，目前中枢机制在PMS病理学中的作用已经明确，其主要涉及中枢内神经递质、孕酮的周期性变化及某些激素失调的变化。经前烦躁、易怒等症状是由体内性激素的异常变化通过中枢神经递质反应性变化而出现。另外，随着PMS患者血β-内啡肽浓度的下降，下丘脑-垂体-卵巢轴的功能受影响，亦可以导致激动、烦躁、易怒等情绪症状。研究[2]发现：铁、锌的适量摄入可以大大降低PMS患病率，且苦味受体基因TAS2R38及5-羟色胺转运体基因(5-HTTLPR)与PMS患者的易感性和轻重程度有关。

1.2 PMS治疗方式

1.2.1 药物治疗

目前现代医学对本病缺乏标准化的治疗方法，主要还是通过对症治疗、调控精神症状、抑制排卵治疗等，虽能较快地缓解症状，但对身体危害大、副作用多、远期疗效不理想[3]。具体主要通过以下方式来治疗PMS：①抗焦虑剂。主要适合于有明显情绪激动、易怒、焦虑等的PMS患者。苯二氮卓类药物阿普唑仑可以有效控制PMS症状，但仅仅局限于黄体期阶段用药有效。该药药效作用快，经前用药时剂量应逐渐递增，无依赖性，有些患者前期可有嗜睡、恶心、呕吐等副作用，但短期内通常会自动消失。②溴隐停。溴隐停被普遍认为是催乳素的抑制剂，对经前乳房疼痛及PMS情感症状有效，有少数患者会出现恶心、呕吐、阵发性行动过速等症状，因此餐中服用该药副作用会减轻。③达那唑。达那唑属抗促性腺激素制剂，主要通过下丘脑-垂体促性腺激素轴发挥抑制作用，可以显著降低经前症状，但因该药可致肝功能损害并有雄激素活性，故临床被限制广泛使用。④利尿剂。目前多数学者认为体液潴留可导致PMS的许多症状，螺内酯除了有利尿作用，还可抑制血管紧张素功能而影响中枢，从而既可减轻水潴留症状又可改善精神症状[4]。⑤促性腺素释放激素增效剂(GnRH-a)。GnRH-a的药物作用机制主要是通过调节垂体水平，使垂体促性腺激素分泌受抑制，达到低雌激素低促性腺素状态，相当于切除卵巢的效果。用药时不应超过6个月，防止骨质疏松及骨质疏松性骨折形成。⑥低剂量雌激素。低剂量雌激素能有效缓解经前期症状。长期服用会增加腺癌的发生率、会使子宫内膜增生过长，因此每28天需局部给予12 d的孕激素，这样既缓解经前期症状又防止给予孕激素而诱发PMS。常用的是含左炔诺酮的宫内节育器和孕激素凝胶。⑦性激素。包括口服避孕药和孕酮。目前口服避孕药治疗PMS的观点尚未统一，是否具有理想疗效尚未证实。长期运用于PMS治疗的是黄体期孕酮补充疗法，小样本临床试验证实其有疗效。⑧选择性5-羟色胺再摄入抑制剂(SSRIs)。SSRIs能显著改善经前期症状，无依赖性、无低血压或镇静的副作用，且容易耐受，目前被认为是治疗PMS的一线药物。常用的氯苯萘胺、氟西汀、帕罗西汀等药物有明显的效果[5]。

1.2.2 手术治疗

对于严重的PMS采用放射破坏卵巢功能或手术切除子宫、卵巢。虽然这种根治性治疗方法在顽固PMS期间能获满意疗效，但前提是药物或其他治疗无效，是最后备用的一种治疗方式，对中年及较年轻的妇女要更为慎用。常用的方法有子宫切除术伴双卵巢切除术、子宫内膜切除术、腹腔镜下双卵巢切除术。

2 中医学对PMS的研究

PMS临床表现众多，如经行头痛、咳喘、发热、浮肿、吐衄、泄泻、情志异常等。古代医学文献中对PMS无单独记载，现代《中医妇科学》将PMS症状统称为“月经前后诸证”。正如《金匮要略·妇人杂病脉证并治》[6]曰：“妇人脏躁，喜悲伤欲哭，象如神灵所作。”

2.1 PMS病因

PMS与经期及其气血的盈虚、前后冲任变化较正常时急聚，气血亏虚或壅滞密切相关。中医学认为该病涉及的脏腑主要有肝、脾、肾，而肝为重中之重。有学者[7-8]认为：月经的根基在肾，化源在脾，调节则在肝，而肝郁居首位。刘完素曰：“天癸既行，皆属厥阴。”叶天士云：“女子以肝为先天。”[9]《妇科玉尺》云：“妇人平日水养木，血养肝……皆血也。”因此，女子以肝、血为本，肝疏泄失常决定女子月经关系的发生变化，影响脏腑气机，导致PMS的发生[10]。

2.2 PMS发病机制

PMS的发病机制与肝失疏泄密切相关。肝失疏泄包括疏泄不及和疏泄太过。女子肝失疏泄，导致冲任气血失调，脏腑功能紊乱，情志异常，而发为月经前后诸症。若肝疏泄太过，则脏腑气机逆乱，肝脏气机不和，横窜上逆为患，表现为头痛，急躁易怒，情绪波动较平常严重；肝疏泄不及，则情绪抑郁不畅，使肝气郁结，木失条达，表现为抑郁不乐、意志消沉，甚则悲伤哭泣、乳房胸胁胀痛等。结合肝脏的特性及肝经的循行部位不难发现肝疏泄失常、气血津液疏布失调均可引起PMS躯体症状[11]。中医学将PMS主要分为肝郁气滞型、脾虚型、肾阳虚、肾阴虚、血瘀型。肝郁气滞型分为肝气逆和肝气郁两种，其中肝气逆、肝气郁2证分别占本病总证候的58.19%和27.5%[12]。

2.2.1 肝气逆证

许多学者对肝气逆证进行了大量的实验研究来证明与PMS的相关性。张惠云等[13]通过实验研究发现：PMS肝气逆证的发病机制与海马GABAA受体β2亚基有关。孙鹏等[14]报道：PMS肝气逆证与中间代谢酶、泛素通路等蛋白功能有关，最终发现泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白、泛素羧端水解酶、M2丙酮酸激酶、钙结合蛋白、醛缩酶蛋白与PMS肝气逆证中枢发病机制关系密切。冯玉等[15-16]通过对PMS肝气逆证模型大鼠灌服白香丹胶囊，发现其能显著调节下丘脑中GABA、Glu的含量变化，增高大脑皮层中GABA、Glu的表达，从而发挥疗效。于艳红等[17]为了研究PMS肝气逆证边缘系统关键受体基因表达差异，制备PMS肝气逆证模型，通过研究谱基因芯片差异表达，揭示5-羟色胺2A受体mRNA、孕酮受体mRNA、中枢单胺类神经递质受体5-羟色胺1A受体表达均升高，中枢甾体激素受体雌二醇α受体、γ-氨基丁酸A受体及雌二醇β受体mRNA均降低。证明PMS肝气逆证中枢发病机制与这6个基因有相关性。耿燕楠等[18]报道PMS肝气逆证模型大鼠通过经前平颗粒干预可以下调下丘脑和顶区皮质雌激素受体蛋白。李芳等[19]研究表明：PMS肝气逆证致病因素主要与情志刺激机体内性激素和单胺类神经递质的表达异常有关。此证明了该证发病的现代微观机制。

2.2.2 肝气郁证

肝气郁证则主要表现为抑郁、情绪低落、悲伤。王杰琼等[20]发现PMS肝气郁证与孕酮、泌乳素和雌二醇水平变化有关，此是PMS微观发病机制之一。高鹏等[21]研究PMS肝气郁证模型大鼠下丘脑MAOA和MAOB基因的表达发现，MAOA基因表达较对照组高，通过经前舒颗粒干预后其基因表达恢复正常，表明下丘脑MAOA基因与PMS肝气郁证相关。穆晓飞等[22]认为雌激素参与了PMS肝气郁证的发病机制。主要通过介导单胺类神经递质的转导，参与HPA轴活性调节及神经突触可塑性等环节，调节认知功能和抑郁情绪等。王德敬等[23]首次运用PET-CT检查法对PMS肝气郁证患者的脑功能进行检测，发现小脑、中脑、楔叶、杏仁核葡萄糖代谢等有明显规律性差异，得出右侧脑的上述部位与郁怒及负性情绪有关，此项发现正与中医理论中肝气走窜于肢体的左侧相吻合。

2.3 PMS的中医学治疗

目前传统中医治疗PMS，主要是中药及中成药口服疗法，另有周期疗法、针灸推拿疗法、耳穴贴压疗法、穴位埋线疗法及综合疗法等。曹兰秀[24]围绕肝郁则脾虚，脾虚则生湿，湿热蕴结下焦的理论治疗PMS。采用龙胆泻肝汤治疗妇女经行头痛，经期白睛红赤，经前外阴疮疡，取得显著疗效。潘芳[25]、丛慧芳[26]、李京枝[27]、朱必岺[28]等分别用小柴胡汤随症加减、逍遥散随症加减、平胃散合柴胡疏肝散随症加减、柴胡疏肝散随症加减治疗PMS，均体现疏肝理气、活血调经，通络止痛的辨证要点，取得了满意疗效。刘玉英[29]运用舒尔经颗粒(桃仁、香附、牡丹皮、牛膝、当归、赤芍、延胡索、陈皮、白芍、柴胡、益母草等) 治疗 PMS，总有效率高达91.67%，疗效显著。刘剑敏[30]以赤坤散结胶囊(牡蛎、金银花、延胡索、益母草、柴胡、赤芍)治疗 PMS，临床疗效佳。汤桂兴等[31]对肝郁气滞型 PMS患者采用柴胡疏肝散制成的膏药进行治疗。月经来潮前10 d开始贴于脐部。观察结果发现经前期出现的情绪低落、烦躁易怒、乳房及小腹胀痛等症状明显有所改善。

从中医学整体观念及辨证论治入手运用中医药治疗PMS，调理人体内环境，全面调节患者肝失疏泄及气血阴阳失衡，充分体现了治病求本的精髓所在。其临床疗效显著，不良反应少，安全性可靠，具有广阔的应用前景。

3 小 结

现代医学对PMS的病因及发病机制尚无确切定论，虽在缓解症状上有一定疗效，但不良反应多、大，且疗效不稳定。中医药干预治疗PMS虽从单方加减治疗为主，从病、症、证进行临床研究报道，但只是单纯的临床经验总结及疗效观察等，缺乏多中心、多层次、系统性、大样本的相关客观指标的检测，导致缺少说服力。因此，扩大临床验证范围，寻求最佳防治规律，将宏观和微观相结合，使PMS的发病机制进一步明朗化，同时研制出具有疗效佳、副反应少、安全性高、远期疗效好的方药，是今后研究中医药疗效的一大趋势。近年来，基于对信号通路广泛性的研究发现，治疗PMS肝气逆证中MAPK信号通路中JIK等若干信号分子的表达受经前平颗粒调节，这提示我们信号通路的激活可能与PMS发病机制有关。因此，今后的研究方向可以从MAPK相关信号通路的激活或活性状态等不同角度入手，探索PMS发病机制的有效途径[32]，为PMS的治疗提供有利的理论依据。另外，患者应保持开放的心态，配合医者从心理因素方面采取心理疗法，以利于医者将心理学和病理学相结合，从而收到更好的效果[33]。

[1]高兴笑，张惠云.经前期综合征相关神经递质及其受体研究进展[J].医学综述，2011，17(23)：3540-3543.

[2]陈科亮，陈炜.经前期综合征影响因素研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，30(9)：729-732.

[3]于华林，詹向红.经前期综合征研究概况[J].西部中医药，2013，26(9)：144-145.

[4]高冬梅.经前期综合征中枢发病机制研究概况[J].中国中医药现代远程教育，2013，11(8)：151-154.

[5]龙飞，耿丽萍. 帕罗西汀在临床中的应用[J].中国社区医师(医学专业半月刊)，2009，22：3.

[6]韩秀林.辨证施治经前期综合征经验[J].河北中医，2014，36(7)：1018-1019.

[7]张烨.耳穴贴压治疗经前期综合征的研究进展[J].护理研究，2011，25(10)：2641-2642.

[8]赵磊，梁茂新.经前期综合征中医辨证中存在的问题与建议[J].中华中医药杂志，2010，25(10)：1675-1677.

[9]高月平，王婷婷.经安汤治疗肝郁脾虚型经前期综合征的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2010，19(26) ：3300-3301.

[10]王红艳，乔明琦，王海军.等.基于现代文献的经前期综合征证候分布特点的梳理[J].世界中医药，2013，8(2)：130-133.

[11]高慧，夏天，乔明琦，张惠云.愤怒及郁怒与经前期综合征发病的相关性研究概述[J].辽宁中医志，2009，36(4)：667-669.

[12]鞠红梅.经前期综合征治疗进展[J].山东中医杂志，2008，27(11)：789-791.

[13]张惠云，王杰琼，刘恒.经前期综合征肝气逆证模型大鼠海马γ-氨基丁酸A受体β-2亚基mRNA表达[J].北京中医药大学学报，2008，31(9)：608-610.

[14]孙鹏，张惠云.经前期综合征(PMS)肝气逆证大鼠下丘脑蛋白差异表达[J].医学研究杂志，2008，37(9)：39-42.

[15]冯玉，张惠云.白香丹胶囊对经前期综合征肝气逆证模型大鼠下丘脑γ-氨基丁酸和谷氨酸的影响[J].山东中医药大学学报，2010，34(2)：166-167.

[16]冯玉，张惠云.白香丹胶囊对经前期综合征肝气逆证大鼠血清及大脑皮层中γ-氨基丁酸和谷氨酸的影响[J].辽宁中医杂志，2010，37(4)：746-747.

[17]于艳红，高冬梅，乔明琦.经前期综合征肝气逆证猕猴模型边缘系统关键受体基因的差异表达[J].中华中医药杂志，2010，25(12)：2228-2232.

[18]耿燕楠，张惠云.经前期综合征肝气逆证模型大鼠脑雌激素α受体蛋白水平的表达[J].中药新药与临床药理，2010，21(5)：490-492.

[19]李芳，张惠云.经前期综合征肝气逆证微观机制研究进展[J].山东中医杂志，2013，32(01)：70-71.

[20]王杰琼，张惠云.经前期综合征肝气郁证猕猴模型血清性激素检测分析[J].中国现代医药杂志，2008，10(3)：1-4.

[21]高鹏，冯玉，张惠云.经前舒颗粒对PMS肝气郁证模型大鼠下丘脑MAOA和MAOB表达水平的影响[J].中药新药与临床药理，2011，22(3)：245-248.

[22]穆晓飞，薛玲.雌激素及其受体与经前期综合征肝气郁证相关性研究进展[J].医学研究杂志，2013，42(8)：10-12.

[23]王德敬，郭晓艳，林乐军，李善春，乔明琦，张慧云.PET-CT对肝气郁型经前期综合征患者郁怒症脑功能像研究[J].辽宁中医杂志，2014，42(2)：232-236.

[24]曹兰秀.龙胆泄肝汤对经前期综合征的应用体会[J].求医问药，2012，10(12)：84.

[25]潘芳.小柴胡汤加减治疗经前期综合征的体会[J].河北中医药学报，2010，25(3)：12-13.

[26]韩冬.逍遥散加减治疗肝郁型经前期综合征临床疗效观察[D].哈尔滨：黑龙江中医大学，2012.

[27]李京枝，邱二娟，梁艳.李京枝教授治疗经前期综合征的临床经验[J].中国中医药远程教育，2010，8(2)：16.

[28]朱必岺，李芳.柴胡疏肝散加减治疗经前期综合征35例疗效观察[J].世界中医药，2010，5(4)：246-247.

[29]刘玉英.舒尔经颗粒治疗经前期综合征疗效观察[J].中国民间疗法，2012，20(4)：41-42.

[30]刘剑敏.赤坤散结胶囊治疗经期前综合征的临床疗效观察[J].医学信息，2010，5(10)：2901.

[31]汤桂兴，黄锦霞，邝敏.中药贴脐治疗肝郁气滞型经前期综合征的研究[J]. 广州中医药大学学报，2011，28(2)：140-144.

[32]郭英慧，乔明琦.MAPK信号通路与经前期综合征发病机制相关性研究概述[J].辽宁中医杂志，2013，40(8)：1550-1552.

[33]熊丽丽，许阁.女大学生性格类型对围月经期相关症状的影响[J]中国学校卫生，2012，27(8)：991-992.

(编辑 田晨辉)

1001-6910(2016)12-0067-04

R711.51

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10.3969/j.issn.1001-6910.2016.12.29

2016-01-03