临床药师参与环孢素治疗大疱性类天疱疮患者的药学监护

费　龙，郭　珩，张　耕，刘杨从(武汉市第一医院药学部，湖北 武汉　430022)



临床药师参与环孢素治疗大疱性类天疱疮患者的药学监护

费龙*，郭珩，张耕，刘杨从#(武汉市第一医院药学部，湖北 武汉430022)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.053

摘要目的：为临床药师融入临床实现个体化用药提供思路。方法：分享临床药师对1例环孢素治疗大疱性类天疱疮患者的药学监护，为患者提供个体化用药方案的成功案例。结果：医师接受建议，调整环孢素用药方案，治疗4日后少见新发红斑水疱，症状改善明显，同时临床药师对合并用药(糖皮质激素、人免疫球蛋白、环孢素等)进行药学监护，未见明显不良反应(adverse drug reaction，ADR)，患者好转出院。结论：使用环孢素治疗皮肤系统疾病，监测血药浓度可能具有一定的临床意义，但尚需进一步经过临床实践研究。

关键词大疱性类天疱疮； 环孢素； 治疗药物监测； 临床药师

Pharmaceutical Care of Ciclosporine for Patient with Bullous Pemphigoid by Clinical Pharmacists

FEI Long, GUO Heng, ZHANG Geng, LIU Yangcong(Dept.of Pharmacy, Wuhan Municipal the First Hospital, Hubei Wuhan 430022, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide ideas for the participation of clinical pharmacists in clinical individualized medication. METHODS: By sharing the pharmaceutical care participated by the clinical pharmacists in the drug therapy of a patient with bullous pemphigoid, the successful example of individualized medication was provided. RESULTS: The clinician accepted the proposal and adjusted the therapeutic regimen. The symptoms of the patient had been improved significantly and new erythema blister were rare after four days of treatment. Meanwhile, the clinical pharmacists provided pharmaceutical care for the drug combination(corticosteroids, gamma globulin, cyclosporine, etc), with no significant adverse drug reactions, the patient was discharged with a better health condition. CONCLUSIONS: The application of ciclosporine in treatment of skin diseases and monitor the blood concentration may have clinical significance, yet it still needs to be further researched in clinical practice.

KEYWORDSBullous pemphigoid; Cyclosporine; Therapeutic drug monitoring; Clinical pharmacists

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种慢性自身免疫性表皮下大疱病[1]。其免疫学特点为，BP抗原与血清免疫球蛋白G(IgG)等主要抗体结合导致半桥粒功能障碍，从而导致基底细胞与基底膜的连接丧失，真表皮分离形成大疱。BP临床上表现为表皮下水疱，半数以上的BP患者黏膜受累。《马丁代尔药物大典》[2]记载，BP非常少见，可致残，严重者可致命。据统计[3]，除英国以外的其他欧洲国家BP年发病率为7/100万～13/100万，而英国BP每年的发病率为43/100万。BP发病的平均年龄约80岁，与未患病的同龄、同性别的人相比，BP患者在 1 年内的病死率大约为20%～40%[4-6 ]。本调查通过分析1例环孢素治疗急性期BP患者的案例，为临床药师融入临床提供思路。

1病例资料

某患者，男性，71岁，体质量71 kg。患者因“全身起红斑，水疱伴瘙痒20余日”入院。既往有高血压病史，血压最高(收缩压/舒张压)180/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，服用珍菊降压片控制血压。否认内科疾病及传染病史，否认手术、外伤及输血史，否认家族遗传病史。入院行体格检查，各项常规指标均正常，血压140/74 mmHg；皮肤科检查：头面部、躯干、四肢皆可见暗红斑及张力性水疱，部分疱壁破溃结痂，胸、背部红斑基础上大片状脱屑。经组织病理及免疫病理检查确诊为BP。入院时辅助检查：肾、肝功能均无明显异常；糖化血红蛋白72.68 mmol/mol↑；空腹血糖11.20 mmol/L↑；随机血糖：15.20 mmol/L↑；血常规：血小板计数、中性粒细胞百分比、单核粒细胞及嗜酸粒细胞升高。入院诊断为：BP、糖尿病、高血压病3级极高危组。

2主要治疗经过与药学监护

患者于2015年1月20日入院，入院后给予枸地氯雷他定片1次8.8 mg、口服、1日1次抗组胺，外用糖皮质激素包敷抗炎及物理支持对症治疗，继续服用珍菊降压片控制血压不佳，当晚血压150/100 mm Hg↑，遂换用硝苯地平控释片1次30 mg、口服、1日1次及富马酸比索洛尔片1次5.00 mg、口服、1日1次控制血压治疗，之后血压控制尚可；给予生物合成人胰岛素注射液早8 U、午8 U、晚6 U、皮下注射、每次进餐前15 min及甘精胰岛素注射液晚10点8 U、皮下注射、1日1次控制血糖。1月22日，患者病情稍好转，仍有大量新发红斑水疱，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1次40 mg、静脉滴注、1日1次抗炎治疗。1月27日，患者新发大量水肿性红斑及水疱，病情控制不佳，临床药师考虑大剂量糖皮质激素会导致血糖应激性升高，患者血糖控制不佳故不加大糖皮质激素剂量，加用人免疫球蛋白1次27.50 g、静脉滴注、1日1次冲击治疗。连续5 d静脉滴注人免疫球蛋白，未见明显不良反应。1月28日，患者仍有少许新发红斑水疱，病情控制不佳，血糖仍控制不佳，加大胰岛素剂量(生物合成人胰岛素注射液早8 U、午10 U、晚10 U、皮下注射、每次进餐前15 min，甘精胰岛素注射液晚10点10 U、皮下注射、1日1次)，考虑患者目前无环孢素用药禁忌，故加用免疫抑制剂环孢素胶囊1次100 mg、口服、1日2次联合控制病情。2月3日，患者新发红斑水疱10个左右，病情控制不佳。临床药师考虑患者口服环孢素7 d，已达稳态血药浓度，治疗效果不佳，考虑血药浓度低于目标浓度，电话反馈给主治医师，建议监测行环孢素血药浓度，医师遵循临床药师建议，开具环孢素峰谷浓度测定。2月5日结果回报，谷浓度(C0)：85.20 μg/L↓，峰浓度(C2)：153.50 μg/L，环孢素血药浓度低于我院参考目标浓度(C0：100～300 μg/L， C2：400～1 000 μg/L)。临床药师查看患者肝、肾功能和血脂、血压、血钾正常范围，未见齿龈增生等不良反应，故建议调整环孢素用药方案为1次75 mg、口服、每8 h给药1次，其余治疗方案不变，临床医师接受建议。2月8日，患者调整环孢素方案后第4日，病情好转，新发红斑水疱少于5个，治疗有效，血糖较前控制可，临床药师嘱咐患者控制饮食量，必要时加用阿卡波糖餐时嚼服。2月12日，患者病情稳定，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，序贯等效剂量[7]醋酸泼尼松片早30 mg、晚20 mg、口服，其余治疗不变。2月15日，免疫病理学检查正常，血糖以中餐、晚餐后高为主。患者食量难以控制，医师遵临床药师建议加用阿卡波糖片午餐时50 mg、晚餐时50 mg嚼服。2月17日，患者血糖控制尚可，病情好转出院。继续服用环孢素软胶囊、醋酸波尼松片抗BP治疗，控制血糖及控制血压治疗。

临床药师将患者出院后需服用药物的用法、治疗目标、监测指标(血压、血糖、血脂、电解质水平和肝、肾功能等，注意防治骨质疏松及消化道不适)及药物贮存要求进行说明，并确认患者定期门诊复诊和随访时间。

3讨论

3.1BP的治疗原则及依据

BP治疗以糖皮质激素为首选，常用醋酸泼尼松片，一般用量为0.30～1.00 mg/(kg·d)(或24～80 mg/d)[3]。静脉滴注人免疫球蛋白冲击在患者病情急重需要快速控制，或者其他治疗禁忌或无效时使用[3，7]。在糖皮质激素治疗不佳或禁忌时可联用免疫抑制剂。该患者病情急重，静脉滴注糖皮质激素控制病情不佳，考虑增加糖皮质激素剂量会加重血糖升高的不良反应，静脉滴注人免疫球蛋白与口服醋酸泼尼松片等药物联用已较常见[7]，遂联用人免疫球蛋白冲击治疗。静脉滴注人免疫球蛋白冲击无不良反应，遂加用环孢素控制病情。同时，治疗期间积极支持治疗[7]，控制血压、血糖、补钾、补钙、护胃等。

3.2环孢素的不良反应监测分析

环孢素的不良反应主要表现为肾毒性和肝毒性，特别是该患者为老年人，需加强对肾毒性[6]的监测。该患者使用环孢素的剂量较小，且临床药师监测使用前及调整前、后的肝、肾功能和血脂、血压、血钾均在正常范围内，血肌酐未见异常升高，未见齿龈增生等不良反应，故此次用药安全。

3.3环孢素治疗药物监测(TDM)对疗效和毒性的意义

环孢素治疗窗窄、毒性强、服药周期长、服药后个体差异大。年龄、种族、性别、遗传基因型、机体状态、药物相互作用等多种因素[8]均可引起环孢素的药动学改变，使其血药浓度过高而导致毒性增加，或者血药浓度过低引起治疗失败。尽管该患者用药剂量为2.82 mg/(kg ·d)，属于低剂量，仍建议使用该药时进行TDM。目前，环孢素治疗BP尚无明确的目标浓度范围，笔者参考环孢素器官移植[2]及《再生障碍性贫血诊疗指南》及相关文献确定该患者的目标浓度： C0为100～300 μg/L，C2为400～1 000 μg/L[9-11]。文献报道多通过监测C0来调整环孢素用药方案，故该患者仍然以监测C0为主[2]。我院从经济性考虑，建议首次服用环孢素的患者同时测定C0与C2；对于长期服用已经稳定的患者建议定期测定C0即可。

3.4环孢素用药方案调整

该患者初始环孢素用药方案为：1次100 mg、口服、1日

2次，日治疗费用50.99 元。治疗7 d后，仍有新发水疱出现，表明症状控制不佳。临床药师考虑该患者用药剂量为2.82 mg/(kg·d)，环孢素已达稳态浓度，参照环孢素说明书及文献[12-13]治疗皮肤性疾病推荐剂量2.50～5.00 mg/(kg·d)考虑环孢素血药浓度偏低，故建议测定环孢素血药浓度，测定结果回报，C0：85.20 μg/L↓，C2：153.50 μg/L。C0低于目标浓度，查看患者肝、肾功能和血压、血脂、血钾等基本正常范围，故建议调整用药方案，设定该患者C0目标浓度为100 ～150 μg/L，推荐调整方案为：1次75 mg、口服、1日3次，日治疗费用57.36 元。若按照常规方法加大剂量，因药物规格为25 mg/粒，故只能调整为125 mg、口服、1日2次，则日治疗费63.74 元。临床药师推荐调整方案比常规调整方案所需日治疗费用更少，所用药物日剂量比常规调整方案少，不良反应发生的可能性比常规调整方案低。按临床药师推荐方案用药4 d后患者新发水疱<5个，持续好转后出院。

本调查通过分享临床药师以环孢素TDM为切入点进行药学监护的成功案例，为临床药师融入临床实现个体化用药提供工作思路。使用环孢素治疗皮肤系统疾病监测血药浓度可能有一定的临床意义，但尚需经过进一步临床实践研究。

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(收稿日期：2015-06-02)

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)03-0423-03

#通信作者：药师。研究方向：临床药学。E-mail：672407981@qq.com

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：215298026@qq.com