胰岛素抵抗患者基础用药——果糖注射液

缪　珩，金有豫(1.南京医科大学第二附属医院内分泌科，江苏 南京　210011； 2.首都医科大学，北京　100069)



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胰岛素抵抗患者基础用药——果糖注射液

缪珩1*，金有豫2 #(1.南京医科大学第二附属医院内分泌科，江苏 南京210011； 2.首都医科大学，北京100069)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.001

摘要果糖注射液是一种适合胰岛素抵抗患者特定需求的糖类基础输液。本文对果糖注射液的代谢特点、临床适应证、临床应用、注意事项等方面进行综述，为其合理用药提供参考资料。

关键词果糖； 代谢； 胰岛素抵抗； 合理用药

Review of Fructose Injection - Basic Drug for Patients with Insulin Resistance

MIU Heng1, JIN Youyu2(1.Dept.of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210011, China; 2.Capital Medical University, Beijing 100069, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：Fructose injection is a unique basic sugar injection for patients with insulin resistance. In this paper, the metabolic characteristics, indications, clinical applications and contraindications of fructose injection are reviewed so as to providing reference and information for the rational drug use.

KEYWORDSFructose; Metabolism; Insulin resistance; Rational drug use

糖类输液主要是为机体提供代谢所需的热能、水分和生物合成所需的碳原子，多经静脉输注，有时也作为溶剂应用。目前，糖类输液有单糖类(葡萄糖、果糖)、糖醇类(木糖醇)、甘油和双糖类(麦芽糖)等。糖类输液中应用最广泛的是葡萄糖注射液，其临床基础用药地位已被广泛认可。在糖类中，葡萄糖最符合人体生理要求，为大脑所必需并被所有器官所利用，一直是静脉营养主要热能来源。国外常用的葡萄糖注射液的浓度为5%～70%不等，其中，5%～20%主要用于补充水分和热量，30%～60%多作为全胃肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)疗法中热量的来源，浓度70%的葡萄糖注射液专供受输液体积限制的尿毒症患者应用。但由于葡萄糖的代谢必须依赖胰岛素，因此在糖尿病患者和烧伤、创伤、严重感染、手术、放疗或化疗等所致胰岛素抵抗的患者应用葡萄糖时，必须补充外源性胰岛素或用其他糖类注射液替代。果糖则不然，由于其代谢速度快，且不依赖胰岛素，故适用于糖尿病、糖耐量异常和应激性高血糖等呈现胰岛素抵抗患者能量地补充，为糖类输液中临床应用较为成熟的又一临床基础用药。木糖醇虽可用于糖尿病患者热量补充，但当大量、快速输注时能引起肝、肾损害。甘油虽与葡萄糖具有相同热值，但单纯输注高浓度甘油(>10%)，会出现溶血和神经紊乱等不良反应。麦芽糖可用于糖尿病患者和子宫内发育障碍的胎儿或新生儿，减少围产异常。

果糖(fructose)为左旋6碳糖，是葡萄糖(glucose,右旋6碳糖)的同分异构体。果糖天然存在于蜂蜜及菊芋、菊苣等菊科植物中, 其在体内不需胰岛素参与即可被直接转化为糖原，因此对机体的血糖水平影响小[1]。果糖在国外已临床应用多年,注射剂已被收入美、英、德、日、印等国药典。在我国，果糖注射液最早于2004年上市，主要用于胰岛素抵抗状态下不宜使用0.9%氯化钠注射液、葡萄糖注射液时作为能量补充或溶剂使用，近年来已被广泛应用于临床。本文主要就果糖特点和果糖与胰岛素抵抗的研究进展以及果糖注射液在我国临床应用情况进行综述。

1果糖研究进展

1.1果糖代谢的特点及与葡萄糖的差异

果糖与葡萄糖相比，主要有以下代谢特点：(1)代谢速度快：果糖通过葡萄糖转运蛋白5(glucose transporter 5，GLUT5) 转运入小肠上皮细胞，然后通过葡萄糖转运蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)扩散入血，其吸收过程与葡萄糖吸收比较，既不需要三磷酸腺苷(ATP)，也不需要钠[2]。果糖经果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，因其可绕过糖酵解中的限速酶(磷酸果糖激酶)，故在肝内的分解速度快于葡萄糖。(2)代谢不依赖胰岛素：果糖激酶的活性不依赖胰岛素调控，可在无胰岛素参与的情况下，直接转化果糖为糖原或者代谢进入三羧酸循环，为机体提供能量及储备。(3)对血糖和胰岛素水平影响小：果糖在对患者体内供能的同时，对血糖水平的影响和刺激胰岛素分泌的能力均大大弱于葡萄糖。果糖的摄入不刺激胃分泌抑胃肽(可刺激胰岛素分泌)，而且胰腺不含GLUT5，使其不能摄取果糖从而刺激胰岛素分泌，故果糖在短期内可用于胰岛素抵抗患者补充能量而不影响血糖浓度也不影响胰岛素分泌[3]，患者血糖稳定。

1.2摄入不同剂量果糖的特点

1.2.1口服摄入果糖剂量对人体的影响：由于GLUT5的限制，每人每日能吸收果糖的总量有限，长期大剂量口服摄入果糖对机体造成的一系列影响，包括：(1)诱导GLUT5表达上调，使人体吸收果糖能力增加，即总热量摄入增加[4]。(2)高果糖饮食可增加脂肪合成，导致肥胖[5]。(3)高果糖饮食可使机体在短期内消耗大量ATP生成二磷酸腺苷(ADP)，进而转化为一磷酸腺苷(AMP)。ATP的大量消耗将刺激AMP脱氨基酶活性增加，并使AMP大量转换为尿酸[6]， 升高人体尿酸水平。另外，Viranda等[7]针对250万例日服用果糖占总热量5.7%～14.3%的人群开展的一项系统性回顾与前瞻性Meta分析研究结果显示，果糖饮食并不升高罹患高血压病的风险。向雪松等[8]对近40年开展的研究结果进行Meta分析也发现，当2型糖尿病患者日摄入果糖剂量低于100 g/d时，并不影响糖尿病患者群血甘油三酯水平[8]。

1.2.2注射摄入果糖剂量的特点:鉴于长期大剂量果糖摄入会对人体产生一些不利影响，我国临床使用的果糖注射液规格主要为5%∶250 ml，10%∶250 ml，5%∶500 ml，10%∶500 ml(含量 12.5～50g/瓶)。其使用剂量一般在1日100 g以内。也有研究结果认为，果糖使用剂量可达1日300 g，超过1日300 g易发生高尿酸血症。其主要机制为肝脏过量损耗ATP和无机磷(Pi)，腺苷和肌苷含量升高并最终形成尿酸[9]。在使用疗程上，从我国现已发表文献多为3～4 d的疗程，也有连续进行2周的临床观察[10]。国人在健康者中以5.5 ml/min的速率输注5%果糖注射液，1日500 ml未发现有乳酸血症与高尿酸血症情况[11]。从临床观察的结果来看，采用低剂量、适量、低速的果糖注射剂使用策略，在发挥果糖注射液快速供能和不影响血糖的作用的同时，临床安全性良好，并未出现长期大剂量口服果糖出现的各种不利影响报导。

2胰岛素抵抗与果糖

20世纪50年代，Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的患者胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的患者对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。

2.1胰岛素抵抗与2型糖尿病

胰岛素抵抗发生的部位主要是外周组织(肌肉和脂肪)和肝脏，在前者可表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的能力减弱，在后者则表现为胰岛素抑制肝糖输出的能力下降。流行病学研究结果表明，人群中约有25%的个体患有胰岛素抵抗，而2型糖尿病患者中胰岛素抵抗患病率超过80%[12]。长期的高血糖会使全身各个组织器官发生病变，导致急、慢性并发症的发生。如失水、电解质紊乱、营养缺乏、抵抗力下降、肾功能受损、神经病变、眼底病变、心脑血管疾病、糖尿病足等。

2.2胰岛素抵抗与应激反应/应激性高血糖

应激反应指机体突然受到强烈有害刺激(如创伤、手术、失血、感染、放化疗等)时，通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素大量分泌。应激反应在临床常见于各类手术过程中，手术后早期的糖代谢变化比较类似于2型糖尿病, 代谢正常的非糖尿病患者, 在术后也会出现数日至数周的高血糖。因此，有研究结果认为，术后胰岛素抵抗及高血糖现象，在手术患者中普遍存在。术后胰岛素抵抗程度常与手术创伤程度、失血量等相关，其可在手术后几分钟就发生，胰岛素敏感性可下降40%左右，并持续至数周。术后胰岛素抵抗可直接引起高血糖，这被认为是对手术结局有重要影响的危险因素[13-14]。

2.3胰岛素抵抗相关高血糖调控

大多数患者住院期间都存在血糖代谢紊乱，美国糖尿病学分会建议将高血糖状态分为三种类型，包括确诊的糖尿病、未诊断的糖尿病和应激性高血糖。对于已诊断的糖尿病患者，相关理论研究以及治疗方法都已经很完善，而对于未诊断糖尿病和应激性高血糖的患者，由于临床表现不明显，且对于这类患者的筛查并未得到重视。研究结果发现，在普通病房中有38%患者有高血糖，其中26%为糖尿病患者。在一项队列研究中发现，40～74 岁年龄段人群中约4.4%属于未诊断的糖尿病患者，而糖尿病高危类的患者比率则更高[15]。目前，血糖控制策略主要有两个方向：一是控制血糖升高，如静脉注射胰岛素、口服降糖药；二是降低胰岛素抵抗，如微创手术、损伤控制、加速康复外科等。同时，使用不影响血糖的果糖注射液也是一种有效的策略。

2.4果糖注射液在胰岛素抵抗患者中的临床应用特点

目前，国内对果糖注射液的研究方向涵盖基础药理、内分泌、普通外科、烧伤、骨科、肿瘤放疗化疗、胸腔外科、重症感染、妇产、麻醉、重症监护室、心血管内科等。因果糖独特的代谢特点，使得在糖尿病患者及术后经常出现胰岛素抵抗的患者在液体治疗中，因其对患者血糖水平影响较小而使住院患者在预后中获益，作为胰岛素抵抗患者的临床基础用药广泛使用。

2.4.1作为糖尿病/糖尿病史患者能量补充剂：果糖的特点在于：(1)可以减少胰岛素用量，避免因长期使用胰岛素/外源性胰岛素不耐受引起的水肿；(2)可以使血糖稳定更安全，避免了以葡萄糖+胰岛素方式滴注时对血糖波动造成的影响，临床有时候采用葡萄糖+胰岛素滴注易导致患者产生致命性低血糖(特别是妇产科妊娠性糖尿病患者[17])；(3)对于伴有心功能不全或水钠潴留、肾脏疾病等并发症的糖尿病患者，使用果糖注射液可避免使用0.9%氯化钠注射液带来的增加心功能负担、水钠潴留、浮肿等弊端；(4)多项临床研究结果表明，糖尿病/糖尿病史患者按推荐剂量和疗程使用果糖，安全性良好，未发现对患者尿酸、乳酸、肝肾功能、电解质、胰岛素及C肽水平等产生明显影响。

2.4.2作为手术等应激抵抗患者的能量补充剂：创伤及手术可导致患者对葡萄糖的清除率显著下降，从而出现高血糖现象，再补充1日100～200 g葡萄糖，将会导致严重的后果，可导致患者感染率增加、住院时间延长、机械通气时间延长、死亡率增加等严重不良事件。果糖在体内代谢速度快，可快速供能并减少蛋白分解和丢失，同时不影响患者血糖水平，临床应用更安全。同时，果糖还可靠糖酵解作用，抑制铁催化形成的活性氧物质，从而有效地保护由于创伤后应激反应氧化剂导致的细胞损害。对于严重脑外伤，果糖的神经保护作用也是非常明显。

2.4.3抢救急诊/酒精中毒患者:果糖代谢不影响血糖水平的特点使其可以作为在急重症状态不知患者血糖水平时，打开患者输液通道的第一瓶输液[3]，可用于急诊患者的抢救；果糖还能加速乙醇代谢，可用于急性酒精中毒的辅助治疗。果糖注射液和纳洛酮注射液在联合治疗急性酒精中毒过程中，未见配伍禁忌和明显不良反应，可共同促进乙醇的解毒、快速催醒、使肢体正常活动恢复时间缩短[16]。

2.4.4其他:因果糖是葡萄糖的同分异构体，其理化性质与葡萄糖基本一致。作为溶剂来说，凡临床能与葡萄糖注射液进行配伍的药物一般都可与果糖注射液进行配伍。目前，药学领域也开展了较多关于果糖注射液与常用药物(包含中药注射剂)的配伍稳定性研究、配伍禁忌研究，使临床上对果糖注射液的使用更趋于科学、合理、规范[16]。

3果糖临床使用注意事项

3.1禁用于遗传性果糖不耐受患者

果糖在遗传性果糖不耐受患者中使用，易造成患者脸色苍白、出冷汗等类低血糖不适症状。遗传性果糖不耐受患者在欧洲的发生率约1/30万，我国尚未出现相关报道，出现症状迅速停药即可。

3.2不宜过量或过快输入

果糖注射液每日果糖摄入量过多(1日100 g以上)会引起吸收不良。

3.3小儿应用

因其生理特性，应谨慎使用果糖制剂，静脉给药时应严格控制用量和输注速度。

3.4其他

果糖注射液使用过程中应监测临床和实验室有关指标，以评价体液电解质和酸碱平衡；过量输注无钾果糖可引起低钾血症，因此不适用于纠正高钾血症；不得用于甲醇中毒治疗[16]。

4果糖注射液作为临床基础用药的展望

胰岛素抵抗可使机体能量底物代谢紊乱，影响内环境的稳态，升高血糖水平，增加患者感染等并发症的发生率，影响患者的预后。虽然针对果糖的摄入剂量对糖尿病、心脑血管疾病、肥胖等发生的风险存在争议，但国内多年的临床应用经验和文献研究结果表明，中低剂量的果糖摄入是安全的，并且果糖注射液是一种较安全、有效的供能剂，对血糖、胰岛素等水平影响小，可缓解应激性高血糖和高胰岛素血症，突破胰岛素抵抗，是胰岛素抵抗患者理想的体液及能量补充剂。果糖注射液解决了传统碳水化合物——葡萄糖输液对临床胰岛素抵抗患者影响血糖和预后的问题，并且在供能和药物配伍方面都符合临床对葡萄糖输液的认知，因此果糖注射液是胰岛素抵抗患者的基础用药，与葡萄糖输液在临床使用的过程中相得益彰、互为补充。目前，果糖注射液在我国发展了十余年，临床需求广泛，一直以来都保持较为迅猛的增长态势。

果糖注射液的临床探索之路仍然漫长。作为一个定位为临床常用的糖类输液基础用药产品，果糖注射液如何进一步满足临床差异化的需求，开展精细化的使用患者群分组，并进一步总结不同适应症患者的临床用药经验；根据果糖的代谢特点和临床补液供能需求来开发更新型的果糖类复合型输液，都是该类产品将来可以考虑研究的方向，以不断满足临床对部分患者的治疗需求。

参考文献

[1]任玉红，王艳丽，王红蕾.果糖注射液对住院患者血糖水平影响的临床研究[J].中国实用医药，2011，6(1):134-136.

[2]Johnson RJ，Perez-Pozo SE，Sautin YY，et al.Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes?[J].Endocr Rev，2009，30(1):96-116.

[3]王昕，杨文英，卜石，等.果糖注射液对糖尿病患者血糖及胰岛素的影响[J].中华糖尿病杂志，2005，13(5):378-380.

[4]Curry DL.Effects of mannose and fructose on the synthesis and secretion of insulin[J].Pancreas，1989，4(1):2-9.

[5]Sánchez-Lozada LG，Mu W，Roncal C，et al.Comparison of free fructose and glucose to sucrose in the ability to cause fatty liver[J].Eur J Nutr，2010，49(1):1-9.

[6]Hallfrisch J. Metabolic effects of dietary fructose[J]. FASEB J，1990，4(9):2652-2660.

[7]Jayalath VH，Sievenpiper JL，de Souza RJ，et al.Total fructose intake and risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis of prospective cohorts[J].J Am Coll Nutr，2014，33(4):328-339.

[8]向雪松，赵佳，朱婧，等.果糖对糖尿病人群血甘油三酯水平的影响:基于随机对照试验的Meta分析[J].卫生研究，2015，44(3):470-478.

[9]岳丰婕.果糖注射液在临床应用上的注意事项[J].中国卫生产业，2015(15):133-134.

[10]陈文璞，黄贵心，谢英才，等.果糖注射液对2型糖尿病合并高血压患者的影响[J].实用糖尿病杂志，2005，1(4):43-44.

[11]黄坚，姚元章，张敏，等.果糖注射液治疗严重创伤的临床研究[J].创伤外科杂志，2004，6(2):127-129.

[12]贾伟平.胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用[J].诊断学理论与实践，2009，8(3):233-236.

[13]黎介寿.营养支持治疗与加速康复外科[J].肠外与肠内营养，2015，22(2):65-67.

[14]Van den Berghe G， Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med，2001，345(19):1359-1367.

[15]章扬，汪欢，耿英杰，等.围术期高血糖调控的研究进展[J].哈尔滨医科大学学报，2015，49(1):88-90.

[16]张建中，翁静艳.果糖注射液的临床应用及配伍特点[J].药学服务与研究，2015，15(1):42-46.

[17]王晓岩，金镇，许奇伟，等.输注果糖注射液对妊娠期糖尿病患者剖宫产术后糖代谢的影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，12(3):46-49.

(收稿日期：2016-01-06)

中图分类号R977

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)03-0289-03

#通信作者：教授。研究方向：药理学。E-mail：youyujin@hotmail.com

*主任医师。研究方向：糖尿病及其并发症发病机制及干预的研究、甲状腺结节发病机制的研究。E-mail：drmiaoheng@163.com