临床药师对小细胞肺癌合并异位促肾上腺皮质激素综合征致低钾血症患者的药学监护

全香花，邢晓敏，崔萌纳，隋忠国

(青岛大学附属医院药学部，山东 青岛　266003)



临床药师对小细胞肺癌合并异位促肾上腺皮质激素综合征致低钾血症患者的药学监护

全香花*，邢晓敏，崔萌纳，隋忠国#

(青岛大学附属医院药学部，山东 青岛266003)

目的：探讨临床药师对小细胞肺癌合并异位促肾上腺皮质激素综合征致低钾血症患者开展药学监护的实践。方法：临床药师参与1例小细胞肺癌伴低钾血症患者的治疗过程，提供药学服务。结果：临床药师积极参与，协助医师及早查明了导致低钾血症的原因是该患者并发异位促肾上腺皮质激素综合征，并制订了合理的治疗方案，为患者提供了个体化用药监护。结论：临床药师以自身药学专业知识为切入点，深入临床，提供及时、合理的药学监护，促进了个体化治疗，体现了临床药师的价值。

临床药师； 药学监护； 小细胞肺癌； 异位促肾上腺皮质激素综合征； 低钾血症

异位促肾上腺皮质激素综合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，刺激肾上腺皮质增生并产生过量的皮质醇而引起的临床综合征，是库欣综合征的一种特殊类型，约占全部库欣综合征患者数的15%[1-2]。引起EAS的常见病因为肺癌，尤其是小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，约占50%[3]，且并发EAS的SCLC患者预后差，肿瘤复发和转移的概率高。EAS致低钾血症的程度较库欣综合征伴低钾血症的程度更重，严重的低钾血症可致患者心律失常甚至危及生命，EAS引起低钾血症碱中毒发生率为85%[4-5]。因此，EAS的早期诊断及治疗尤为重要。近年来，临床上要求临床药师参与查房，结合患者的实际情况，选择更为合适的药物治疗方案，并进行必要的药学监护，真正做到个体化治疗，最大限度地发挥临床治疗作用[6]。临床药师对1例SCLC合并EAS致低钾血症患者实施了全程的药学监护，现进行回顾性分析，以探讨肿瘤专业临床药师为此类特殊人群提供个体化的药学监护的可行方法。

1　病例资料

某女性患者，50岁，体表面积1.681 m2。2015年3月4日曾因“咳嗽3个月，憋气伴声音嘶哑半个月”就诊于青岛大学附属医院，无既往病史，无药物和食物过敏史。胸部CT示：左肺门占位3.7 cm×3.1 cm，纵膈淋巴结肿大，考虑肺癌。纵膈淋巴结穿刺活检病理诊断：(纵膈肿大淋巴结穿刺)恶性小细胞性肿瘤。免疫组化分型：甲状腺转录因子-1(+)、突触素(+)、肿瘤抑制基因P63(+)、细胞角蛋白CK5/6(-)；符合小细胞表型。诊断为左肺恶性肿瘤、小细胞癌cT4N2M0 Ⅲb期。2015年3月7日行第1周期EP方案化疗：依托泊苷0.19 g、第1—3日+顺铂60 mg、第1—2日，1个周期治疗后患者咳嗽症状明显缓解。2015年3月29日行第2周期EP方案化疗，治疗后出现低钾血症、低钠血症，对症治疗后缓解，为求进一步治疗入院。2015年4月20日入院体格检查：体温36 ℃，心率80次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)146/63 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；卡氏评分80分，疼痛数字评分0分，出现声音嘶哑、阵发性干咳等新发临床表现。胸部CT检查结果较前无明显进展；血清钾离子浓度1.63 mmol/L(危急值)；血糖15.20 mmol/L；尿液分析：葡萄糖(+++)，比重1.015。入院诊断：(1)左肺恶性肿瘤(中心型)；(2)小细胞癌(cT4N2M0 Ⅲb期)，同时存在声音嘶哑且症状有反复发作倾向、心电图QT间期延长、既往持续反复低钾血症。

2　主要治疗经过

入院后完善相关检查。4月21日危急值报告提示血清钾离子浓度1.63 mmol/L，给予枸橼酸钾口服溶液20 ml、1日1次，10%氯化钾注射液15 ml+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。4月22日血清钾离子浓度2.0 mmol/L，调整补钾治疗方案：枸橼酸钾口服溶液20 ml、1日3次+氯化钾缓释片1 000 mg、1日2次，同时静脉补钾(10%氯化钾注射液15 ml+0.9%氯化钠注射液500 ml)，停用含糖液体，动态监测血钾水平变化，饮食上多食用樱桃、香蕉。4月23日监测血清钾离子浓度2.2 mmol/L，不除外内分泌原发病导致低钾血症的可能，遂放弃定位计划及放疗，积极治疗原发病，更改化疗方案，同时强化补钾治疗。2015年4月26日行第1周期IC方案化疗：伊立替康120 mg，第1、8日+卡铂500 mg、第1日；辅以帕洛诺司琼止吐、碳酸氢钠碱化尿液、呋塞米利尿治疗，化疗顺利结束。多次复查血清钾离子浓度波动于2.0～2.6 mmol/L(危急值)。经严格补钾、控制饮食、限制饮水后仍出现反复顽固性低钾血症，同时伴有骨髓抑制、血压升高、血糖升高。考虑存在肿瘤综合征的可能，特别提示EAS。实验室检查：皮质醇(16：00)>1 750 nmol/L，皮质醇(8：00)>1 750 nmol/L；ACTH(16：00)105.7 pg/ml，ACTH(8：00)141.9 pg/ml；促甲状腺素0.252 uIU/ml，游离三碘甲状腺原氨酸2.11 pmol/L，游离甲状腺素7.48 pmol/L。诊断为SCLC合并EAS，给予螺内酯降压治疗，初始剂量20 mg、1日2次；加强补钾，枸橼酸钾口服溶液30 ml、1日3次+氯化钾缓释片1 000 mg、1日3次；10%氯化钾15 ml+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注，停用含糖液体。患者经降压、补钾治疗后，血钾水平恢复正常。

3　用药分析及药学监护

3.1SCLC化疗方案评估

根据2015年《美国国立综合癌症网络 小细胞肺癌临床实践指南》，药物化疗是SCLC最好的治疗选择，首选的一线化疗药方案为EP(即依托泊苷联合铂类药物)，其对SCLC的有效率达70%；二线方案为IP(即伊立替康联合铂类药物)。该患者进行2个周期EP方案化疗后，肿瘤标志物水平较前明显升高，并出现声音嘶哑、阵发性干咳等新发临床表现，疗效评价为疾病进展，应改用二线IP方案。临床药师建议，卡铂作为第2代铂类抗肿瘤药，与顺铂相比，具有耳、肾、神经毒性低，胃肠道反应轻，患者耐受性好等优点[7]，虽然有效率稍低，但生存期较长、毒性较低，且有研究结果显示，卡铂化疗患者的中位生存期(11.4个月)优于顺铂(9.5个月)。医师采纳了临床药师的建议，对该患者选择同样对SCLC具有较好疗效但毒副作用明显较小的卡铂代替顺铂的方案，IC化疗方案选择合理。

3.2对化疗过程的药学监护

在对SCLC患者实施化疗时，应根据个体耐受情况，尽可能小剂量给药。护理人员应密切观察，以便及时发现问题并及时处理。伊立替康的重要不良反应是白细胞计数降低及迟发性腹泻，严重腹泻可致命[8]。因此，当患者出现腹泻时应及时报告并处理。卡铂应避光密闭保存，使用时应注意避光，同时告知患者多饮水，减少肾毒性的发生。在用药时给予心电监护，严密观察患者生命体征的变化，出现变化应立即报告医师，并配合医师进行相应处理。化疗时需每周检查血常规，定期复查心电图及肝、肾功能。

3.3对EAS致低钾血症的药学监护

3.3.1EAS的及时诊断及对化疗方案的影响：该患者的EAS是在化疗前诊断的。患者肿瘤恶性程度高，病情发展较快，没有足够的时间呈现出库欣综合征的各种典型表现，而主要表现为血压升高、水肿、严重低钾血症、烦渴、多饮、多尿、体质量减轻等糖尿病症状，符合“显性”EAS的典型症状[9]。围绕该特征进行相关检查，结果显示，患者ACTH和皮质醇水平明显升高，初步诊断为EAS。SCLC合并EAS较单纯的SCLC预后差，患者容易出现对化疗药耐药及各种合并症，如感染、胃肠道出血等。临床药师建议患者首先积极治疗，去除原发病，争取通过化疗完全缓解或尽可能降低肿瘤负荷。

3.3.2对补钾治疗的药学监护：EAS发生低钾血症与皮质醇的分泌量相关，发生机制可能是11β-羟类固醇脱氢酶相对不足[10-11]。EAS致低钾血症的处理与其他原因所致低钾血症相似。患者行第1周期IC化疗并补钾后，血钾水平有所提升。(1)在补钾方案中应注意监测肾功能，每日尿量>700 ml或每小时尿量>30 ml时，补钾较为安全，可避免出现高钾血症。(2)枸橼酸钾口服溶液餐后服用，使用适当液体冲服，防止摄入高浓度钾盐而产生胃肠道损伤；氯化钾缓释片不要嚼碎硬吞服，餐后服用，最大日剂量≤6 g。(3)在静脉补钾过程中，需密切监测心电图和血清钾离子浓度，每2 h测1次血清钾离子浓度，以防突然发生高钾血症。应通过外周静脉给钾，静脉滴注速度不可过快，≤80滴/min，否则细胞外液钾离子浓度过高，会引起恶心、呕吐、无力、肌张力降低，甚至有心脏停搏的危险。因此，在补钾过程中，医护人员应及时巡视病房，绝对禁止10%氯化钾注射液直接静脉注射。

3.3.3对血糖的药学监护：皮质醇是重要的胰岛素拮抗激素，可引起库欣综合征患者糖代谢紊乱，血糖升高，严重者会出现类固醇糖尿病[12-13]。该患者既往无糖尿病病史，入院时血糖15.20 mmol/L，明显升高，且尿液中葡萄糖(+++)、比重1.015。因此，建议该患者在补钾时停用含糖液体，并长期随访血糖水平，防止糖尿病的发展。

3.3.4对血压的药学监护：患者既往无高血压病病史，此次入院时血压偏高(146/63 mmHg)，同时血钾水平降低，因此，给予弱的保钾利尿药螺内酯进行降压治疗。临床药师建议在进食时或餐后服药，以减少胃肠道反应，并提高药物的生物利用度。

3.4对患者的用药教育

患者因SCLC合并EAS致低钾血症，出院后的治疗、用药与护理方面有许多方面需要注意。临床药师对患者治疗方案中的相关注意事项及化疗过程中可能出现的不良反应进行了用药教育：(1)化疗后仍处于骨髓抑制期，食欲差、乏力、声音嘶哑、饮水呛咳，活动后心悸、头晕，应注意休息，避免感冒，务必加强饮食营养，加强口服摄入，必要时静脉给予营养液；(2)检测动态血常规和电解质水平，必要时应及时就医；(3)出院后务必坚持继续用药，口服氯化钾缓释片1 000 mg、1日3次+枸橼酸钾口服溶液30 ml、1日3次+复方皂矾丸6～7丸、1日3次，维持血钾水平稳定，如有胃肠道刺激症状及高钾血症等，应对症处理；(4)应保持良好心态，有任何用药疑问可直接向临床药师和临床医师咨询，预防不良事件的发生。

综上所述，恶性肿瘤患者发生低钾血症的因素是多方面的，如原发病，化疗后造成呕吐、腹泻、食欲不振，联合应用多种药物引起体内血钾水平降低等。在患者出现严重低钾血症、血压升高、血糖异常等典型症状时，应警惕EAS的可能，并进行相关检查，及早查明病因，制订合理的治疗方案，这是肿瘤患者发生低钾血症时治疗的关键。对于血钾持续不升的顽固性低钾血症患者，应及时监测患者血钾、24 h尿钾排出量、血浆ACTH和皮质醇水平，提高EAS的诊治水平。SCLC合并EAS预后差，患者容易出现化疗药耐药及各种合并症，如感染、胃肠道出血等[14]。临床药师应充分发挥自身的专业特长，以积极的态度参与到药物治疗过程中，查阅相关文献，详细询问患者用药史，紧密结合临床，协助医师制订治疗方案。同时，与患者进行良好的沟通，告知患者用药注意事项，指导患者对不良反应进行预防，提高患者用药依从性[15]。通过本案例，临床药师增加了自身的知识储备，得到了医护人员和患者的认可，为今后开展药学服务提供了良好的基础。

[1]Sekiguchi Y，Miyamoto Y，Kasahara I，et al.Ectopic ACTH syndrome caused by desmopressin-responsive thymic neuroendocrine tumor[J].Endocr J，2015，62(5)：441-447.

[2]董利平，李晓红，宋娓，等.异位促肾上腺皮质激素综合征2例[J].疑难病杂志，2013，12(2)：151-152.

[3]Isidori AM，Lenzi A.ACTH syndrome[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(8)：1217-1225.

[4]陆召麟，郭爱丽，张洁萍，等.20例异位acth综合征的诊断和治疗[J].中华内分泌代谢杂志，1999，15(6)：331-333.

[5]贾起华.异位ACTH综合征和库欣病伴低血钾临床特点的比较[J].实用妇科内分泌杂志，2015，2(7)：66-67.

[6]Dunn SP，Birtcher KK，Beavers CJ，et al.The role of the clinical pharmacist in the care of patients with cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardiol，2015，66(19)：2129-2139.

[7]Hirose T，Horichi N，Ohmonori T，et al.Phase Ⅱ study of irinotecan and carboplatin in patients with refractory or relapsed small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2003，40(3)：333-338.

[8]蔡菊芬，卢红阳，叶魏武，等.依立替康联合卡铂方案二线治疗小细胞肺癌临床观察[J].全科医学临床与教育，2008，6(3)：188-190.

[9]宫大鑫，李昱骥，刘屹立，等.异位促肾上腺皮质激素综合征的临床分析[J].中华外科杂志，2002，40(7)：525-527.

[10]Sherlock M，Behan LA，Hannon MJ，et al.The modulation of corticosteroid metabolism by hydrocortisone therapy in patients with hypopituitarism increases tissue glucocorticoid exposure[J].Eur J Endocrinol，2015，173(5)：583-593.

[11]Mullins LJ，Kenyon CJ，Bailey MA，et al.Mineralocorticoid excess or glucocorticoid insufficiency：renal and metabolic phenotypes in a rat Hsd11b2 knockout model[J].Hypertension，2015，66(3)：667-673.

[12]Budyal S，Jadhav SS，Kasaliwal R，et al.Is it worthwhile to screen patients with type 2 diabetes mellitus for subclinical Cushing’s syndrome?[J].Endocr Connect，2015，4(4)：242-248.

[13]劳丹华，郭清华，陆菊明.库欣综合征合并糖代谢异常41例临床分析[J].临床内科杂志，2006，23(3)：170-172.

[14]章考飞，薛美玲，凌艺兰，等.1例小细胞肺癌患者化疗的药学监护[J].中国医院用药评价与分析，2014，14(12)：1147-1149.

[15]刘加涛，肖雷，彭万仁，等.从典型病例谈肿瘤专业临床药师培养[J].中国药物评价，2013，30(1)：61-64.

Pharmaceutical Care for Lung Cancer Patient with Hypokalemia Induced by Ectopic ACTH Syndrome by Clinical Pharmacists

QUAN Xianghua, XING Xiaomin, CUI Mengna, SUI Zhongguo

(Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266003, China)

OBJECTIVE：To investigate the pharmaceutical care for one lung cancer patient with hypokalemia induced by ectopic ACTH syndrome by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated in to the treatment process of one lung cancer patient with hypokalemia, and provided pharmaceutical care. RESULTS: The clinical pharmacists actively assisted the clinicians to find out that the hypokalemia was induced by EAS, and then formulated rational therapeutic scheme and provided individualized pharmaceutical care for the patient. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists take advantage of the pharmaceutical knowledge as the entry point, offer pharmaceutical care for patients timely and rationally and promote individualize treatment, which reflect the value of clinical pharmacists.

Clinical pharmacists; Pharmaceutical care; Small cell lung cancer; Ectopic ACTH syndrome; Hypokalemia

主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：sz_guo@tom.com

R97

A

1672-2124(2016)09-1281-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.047

2016-03-31)

*副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：quanxh2000@163.com