抗菌肽作为新型抗感染药物的潜力及应用前景

张东东，尚德静

(辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁 大连 116081)

抗菌肽作为新型抗感染药物的潜力及应用前景

张东东，尚德静Δ

(辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁 大连 116081)

抗菌肽广泛存在于各种生物中，是先天免疫反应的保守组分，对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌、原虫等有广泛地杀灭作用，尤其对耐药性细菌有抗菌活性，有希望成为新型的抗生素治疗性药物。近年来发现抗菌肽具有免疫调节活性，是一种新兴的治疗理念，它的选择性调节是一种新型抗感染策略。抗菌肽能促进先天性免疫应答和选择性地调节致病菌引起的炎症反应。本文主要阐述了抗菌肽作为先天性免疫调节因子的作用机制，它们在先天性免疫和适应性免疫界面的作用，以及它们作为新型抗感染和免疫调节药物的潜力及应用前景。

抗菌肽；免疫调节；抗感染

抗菌肽是天然广谱抗菌药物，它们广泛分布于自然界，从原核生物到脊椎动物都有分布[1]。这些分子是先天免疫系统的保守组分，能选择性地激活体内先天免疫应答，对败血症等感染性疾病有良好的预防和保护作用。抗菌肽也可以调节细胞的功能，例如趋化作用、基因转录、细胞因子产生和释放，增强抗菌免疫力，同时减少炎症引起的组织损伤。另外，抗菌肽能参与伤口愈合和血管生成过程[2-3]。因此，抗菌肽有希望成为新型抗生素，帮助治疗由致病菌引起的感染性疾病。

抗菌肽的抗菌活性作为最早已知特性之一，已被广泛讨论。它们不仅是抗菌分子(甚至对传统抗生素耐药菌株)，而且对真菌、包膜病毒(如HIV、流感)、寄生性原虫及癌细胞等具有直接的杀灭活性[4-6]。抗菌肽可作用于脂质双分子层通过不同的机制使细菌细胞死亡：①改变膜电势[7]；②形成跨膜孔[8-9]；③修改膜脂电流分布，导致膜结构的去稳定性[7, 10]；④触发致死程序，如诱导自溶酶[11]；透膜后作用于细胞内的重要靶点[12]。

然而，不是所有的抗菌肽都是通过直接杀菌，而是通过参与免疫调节发挥保护作用。例如，人抗菌肽LL-37可预防体内细菌感染，在磷酸盐缓冲液中可显示出抑菌活性，但在生理学相关组织培养基中却不能减少细菌负荷[13]。此外，已证明合成的抗菌肽没有直接抑菌活性，但却能有效的防止组织损伤和体内细菌感染[1, 2, 14, 15, 7, 13]。虽然这些免疫调节功能不是产生直接的抗菌活性，而是补充和增强身体抗感染能力，但是它们可以影响感染的结果。本综述认为抗菌肽的选择性免疫调节活性对于它们的保护机制而言与直接抗菌活性一样重要，甚至更重要。本文主要就这类肽的免疫调节活性及它们在抗感染领域的应用前景作一综述。

1 抗菌肽抗内毒素活性

内毒素是革兰氏阴性细菌外膜的主要分子组分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，在细菌外围作为一种物理屏障为其提供保护。内毒素能被免疫系统识别作为检测细菌病原体入侵的一个标志，是炎性反应发展的原因，在极端情况下会导致内毒素性休克。不同来源的抗菌肽，例如来自昆虫的天蚕抗菌肽-蜂毒肽杂合肽CEMA[16]、人抗菌肽LL-37(human antibacterial peptide LL-37，LL-37)[17]、牛抗菌肽BMAP-27(bovine antimicrobial peptides BMAP-27，BMAP-27)及小分子的合成肽[18]能显著降低内毒素诱导的炎症反应，并且可以预防内毒素性休克[2, 13]。因此，研究者推测这些肽显示出的抗内毒素活性在不同物种之间可能是守恒的。

抗菌肽在炎症反应的微妙平衡和调节中发挥着重要作用，它们会抑制内毒素诱导的促炎基因表达(例如内毒素诱导的NF-κB亚基核易位)和炎症介质蛋白的分泌(例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)；白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和一氧化氮(NO)，同时维持其他促炎反应(例如几种趋化因子的产生和释放)，导致促炎症反应的整体选择性抑制[2, 16, 19]。例如，人抗菌肽LL-37在各种哺乳动物体内能选择性地抑制由革兰氏阴性菌细胞壁特有成分LPS及其他Toll样受体(toll like receptors，TLRs)激动剂(例如革兰氏阳性特有的脂磷壁酸)引起的促炎性反应[16-17, 20 ]。另一方面，当用一种来源于鲎的抗LPS因子的合成肽预防性给药时能显著增加小鼠内毒素休克模型存活率，显然这种肽是通过一种与LPS直接结合无关的方式调节细胞因子的表达[21]。通过对抗菌肽与LPS的相互作用进一步研究，提出了2种作用机制：①抗菌肽直接结合于LPS，使其无法与脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP)结合，因此无法将其传送到其初级受体CD14[22]。②通过调节内毒素诱导的TLRs到核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路的信号传递。目前研究表明，这些肽通过多方面机制经由多点干预起保护作用[16, 19, 23, 24]。根据抗菌肽的总体抗内毒素效应可以推测，它们不仅能在致病菌感染中抑制炎症，而且可能在维持内环境的稳定中发挥至关重要的作用。

2 抗菌肽具有趋化活性

抗菌肽能选择性地上调趋化因子和细胞因子的产生，召集单核细胞、巨噬细胞及嗜中性粒细胞到感染部位发挥保护作用[7, 9, 13]。细菌入侵的同时，受感染部位的局部组织细胞会分泌趋化因子吸引包括中性粒细胞在内的其他免疫效应细胞，导致抗菌肽的释放量增加[25]。分泌的抗菌肽又可以反过来直接或间接地促进效应细胞的召集，如嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、未成熟的树突细胞和T细胞。例如，LL-37和IL-1β一起作用诱导外周血单个核细胞合成趋化物如单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1) 和单核细胞趋化蛋白3(monocyte chemotactic protein 3，MCP-3)[26]。此外，LL-37是中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞及肥大细胞的一种趋化物[27]。另外，小鼠β-防御素(β-defensin，HBD)和HBD-123是未成熟树突状细胞和记忆T细胞的趋化物，与细胞内的CCR6相互作用[28]。因此，抗菌肽的一个重要特性是它们能有选择性地诱导基因表达和产生趋化因子或细胞因子，这种能力对免疫效应功能至关重要。

此外，抗菌肽通过趋化活性促进伤口愈合有助于缓解损伤或感染[3]。LL-37在表皮细胞再生和血管再生过程中具有重要的作用，可直接作用于上皮细胞促进细胞增殖和血管样结构形成[29]。LL-37通过反式激活表皮生长因子受体诱导角化细胞发生显著的迁移[30]。在小鼠体内，通过局部使用LL-37的合成重组肽P-LL-37可治疗由地塞米松诱导损伤的血管形成恢复[31]。LL-37 和HNP1-3通过与表皮生长因子相互作用和激活细胞外MAPK通路,有助于呼吸道上皮的愈合[32-33]。HNP-1作用于成纤维细胞能增加I型胶原蛋白的表达及下调间质胶原酶的合成[34]。此外，HBD-2和HBD-3能通过诱导细胞因子的合成激活角化细胞并促进其迁移和增殖[35]。

3 抗菌肽调节炎症反应

抗菌肽是先天免疫系统的一部分，在感染或炎症中许多的肽的表达量增加，例如被细菌感染期间在不同类型的细胞中人β-防御素2的表达被上调，并且用不同的细菌组分刺激后能够激活Toll样受体到NF-κB通路，而人抗菌肽LL-37似乎仅通过内源性炎症分子上调[14, 36]。在转基因小鼠模型中增加这些肽的表达，对细菌感染的抵抗力随之增强[37]。与此相反，对小鼠模型的体内研究结果表明，在这些防御肽缺失的情况下将导致感染的易感性增加[1]。同样地，如果人体内缺乏或低表达某些防御肽也会导致对感染的易感性增加。例如，特应性皮炎与防御素和抗菌肽LL-37的缺乏有关[15]。通过利用实验系统模拟生理学相关条件以及在动物模型中体内感染的研究[1, 38]，充分证明了抗菌肽能够抑制或清除细菌感染和调节相关炎症，在宿主免疫系统中发挥着重要作用。

抗菌肽不仅能抑制某些促炎症反应，同时也能增强某些其他免疫反应(通常认为是促炎性的)，这有利于将细胞召集到感染部位并影响随后的免疫反应。例如，LL-37作为促炎和抗炎抗菌肽在调节调节炎症方面具有双重作用，在保持其动态平衡中起重要作用。LL-37在LPS和IFN-γ极化的小鼠骨髓巨噬细胞中能下调TNF-α和NO等炎性因子产生[39]。相反，LL-37和HBD通过召集、激活和脱粒肥大细胞促进炎症[40]，例如LL-37和HBD-4诱导促炎细胞因子IL-18和IL-31的合成[41-42]。抗菌肽能诱导产生一些细胞因子和趋化因子或作为某些类型细胞(例如单核细胞、嗜中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞)定向趋化的趋化因子，影响未成熟树突状细胞的细胞分化[13, 43]。由此可见，抗菌肽对免疫反应中功能的调节或调控具有明显的矛盾性。本综述认为这些肽在炎症环境中表现出的这种特性有利于选择性地抑制或促进炎症反应在宿主中的综合平衡，从而产生一种适度、纯粹的抗感染反应。

此外，抗菌肽还能影其他免疫调节功能，包括细胞分化和增殖，通过抑制细胞凋亡延长嗜中性粒细胞的寿命，肥大细胞的活化和脱粒，伤口修复，刺激血管再生，以及增强树突状细胞摄取、加工处理和递呈抗原的能力[44-47]。在炎症环境下，这些肽显示能与其他免疫效应分子(如粒细胞巨噬细胞刺激因子或白介素-1β)协同作用。因此，由抗菌肽所介导的免疫调节功能并不是独立于其他免疫反应，而是形成一个复杂的免疫介质网络和下游信号通路，这也是防御机制整体有效运作所必需的。在与抗菌肽反应过程中，调节下游先天免疫基因功能的关键信号通路不同程度地被激活和调节。例如，在肥大细胞、角质形成细胞和单核细胞中，人抗菌肽LL-37和β-防御素可以激活丝裂原活化蛋白激酶p38和细胞外信号调节激酶-1/2[41, 46]。此外，在角质形成细胞中LL-37通过STAT3信号通路反式激活表皮生长因子受体[47]。这些结果表明，抗菌肽可以直接影响转录因子的激活，参与先天免疫基因的调节和表达，符合功能基因组学研究[ 16-17]。

4 抗菌肽在适应性免疫中的作用

先天免疫介质在淋巴细胞特定的发展过程中起着指导性的作用，能触发适应性免疫应答[48]。先天免疫的细胞组分被迅速召集到致病菌侵染的部位，诱导产生级联免疫介质，包括细胞因子，趋化因子和抗菌肽。专职的先天性免疫细胞，包括作为专职抗原呈递细胞的未成熟树突状细胞，被免疫介质直接激活，随后导致特异性免疫增强型细胞因子及T和B淋巴细胞亚群的激活，导致抗原适应性免疫应答的开始和发展。各种各样的抗菌肽，例如人α-防御素HNP-1和HNP-2、猪抗菌肽PR-39及人抗菌肽LL-37等对未成熟树突状细胞和T细胞有趋化作用[49-50]，在这类细胞中它们作为佐剂通过与不同的受体相互作用影响抗原适应性免疫的幅度和分化[51]。

抗菌肽通过与先天免疫桥接能调节适应性免疫反应或与适应性免疫细胞直接相互作用。例如，LL-37不仅能召集肥大细胞，而且能上调toll样受体-4的表达。这种肽的表达是通过感染信号引起，提高了肥大细胞识别入侵的细菌的能力。此外，用LL-37和LPS共刺激肥大细胞可以下调Th2细胞因子分化亚群的表达[52]。在体外，LL-37通过上调这些细胞的内吞能力可以促进树突状细胞分化以及刺激Th1细胞因子分化亚群的分泌和Th1反应[53]。这些研究证据表明抗菌肽是在先天和适应性免疫反应交界面之间起作用的分子[43]，这些肽作为信号影响适应性免疫反应的起始、极化和放大。

5 抗菌肽作为有效治疗药物的应用前景

目前，市面上所有的常规抗生素几乎都出现了相应的耐药性致病菌，致病菌的耐药性问题日益严重地威胁着人们的健康，因此，亟需寻找一种新型的抗感染药物作为抗生素的替代治疗策略。抗菌肽广泛的生物学活性显示了其在感染医学上良好的应用前景。20世纪80年代以来，随着人们对抗菌肽研究的日益深入，对于这些分子潜在的应用前景也已发生改变。前期，它们主要被考虑作为天然抗生素，潜在用途仅限于感染性疾病的治疗。现在，抗菌肽不仅是具有广谱作用机制的天然广谱抗生素，而且还具有广谱的生理功能，为人类开启了一个广阔的全新应用领域。目前，已有多种多肽抗生素进入到了临床前试验阶段，其中人胚肺成纤维细胞1-1(human lung fibroblast，HLF1-1)已进入II期临床试验阶段[54]，DiaPep277已进入Ⅲ期临床试验阶段，而达托霉素、Glutoxim(NOV-002)和恩夫韦地(Enfuvirtide)已经上市[55]。另外，根据阳离子宿主防御肽的生物膜渗透能力，可考虑通过工业生物技术设计新型细胞内的药物。

在体内抗菌肽不直接针对病原体，而是选择性调节的宿主免疫系统，产生耐药性的机率非常低[2, 56]，为治疗感染提供了一种新方法。本综述认为根据抗菌肽呈现的选择性免疫调节生物活性至少可以通过3种途径对它们进行潜在的开发利用。①抗菌肽不是直接杀菌，而是通过选择性的免疫调节特性防治感染，据此可被开发作为有效的治疗药物预防多药耐药细菌及新病原体感染。②抗菌肽具有强效的抗炎特性，能选择性地调节或维持某些宿主免疫应答，据此它们可以被开发用来应对急性、诱发型或慢性炎性病症。③抗菌肽影响适应性应答的起始和分化[43, 53]，因此它们有可能被开发作为有潜力的佐剂。在上述的所有方法中，抗肽既可以作为独立的疗法，又能与现有的药物联合使用。

然而，要将抗菌肽作为免疫调节药物应用于临床感染治疗仍存在一定的局限性，例如在未知的药效动力学和毒理学方面，包括潜在的免疫毒性，以及高昂的商品成本。因此，关于如何增强其结构稳定性，限制相关细胞毒性成分，提高疗效及降低商品成本等问题成为热点和难点。相信随着对抗菌肽构效关系及药动学性质的深入研究，在此基础上通过对抗菌肽进行合理的设计和人工改造，不仅能够有效解决传统抗生素日益严重的耐药问题，更能以其独特的免疫调节功能，为抗感染治疗提供新的方法，终将对人类的健康事业产生深远影响。

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(编校：王冬梅)

Potential of antimicrobial peptides as novel anti-infective the rapeutics and application prospect

ZHANG Dong-dong, SHANG De-jingΔ

(Faculty of Life Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China)

Antimicrobial peptides are conserved components of innate immune response present among all classes of life. These peptides are potent, broad spectrum antimicrobial agents with potential as novel therapeutics. Also, antimicrobial peptides have the ability to modulate immunity and its selective modulation is a novel anti-infective strategy. Antimicrobial peptides represent lead molecules that boost innate immune responses and selectively modulate pathogen-induced inflammatory responses. This review discusss the mechanisms of antimicrobial peptides as innate immune regulators, their role in the interface of innate and adaptive immunity, and their potential application as anti-infective and immunomodulatory therapeutics and application prospect.

antimicrobial peptides; immunomodulatory; anti-infective

张东东，男，硕士在读，研究方向：生物化学与分子生物学，E-mail: dzs-087@163.com；尚德静，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：生物化学与分子生物学，E-mail: djshang@lnnu.edu.cn。

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1005-1678(2016)01-0178-05