儿童特发性嗜酸性粒细胞增多症1例6年诊治随访并文献复习

胡洋帆，王　玥，马　翠，李春怀

(吉林大学白求恩第一医院 儿童血液科，吉林 长春130021)



儿童特发性嗜酸性粒细胞增多症1例6年诊治随访并文献复习

胡洋帆，王玥，马翠，李春怀*

(吉林大学白求恩第一医院 儿童血液科，吉林 长春130021)

1临床资料

患儿，男，11岁，反复手足疼痛、皮疹、腹痛、腹泻伴颈部淋巴结肿大6年，病初查体：一般状态好，手指屈侧可见散在红色粟粒大小斑丘疹，左大脚趾处可见一丘疹，指趾末端针刺样疼痛，夜间疼痛为著，白天正常，无瘙痒；颈部可触及数个淋巴结，较大者约1.5cm×1.0cm，无红肿、无粘连及触痛，活动度可；双肺、心脏查体无异常，腹部平软，肝脾无肿大，神经系统无异常。化验血常规提示WBC35×109/L，EO#26.24×109/L，RBC4.36×1012/L，HGB121g/L，PLT320×109/L。C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)正常。EB病毒IgM抗体阳性。便常规未见寄生虫。血细胞形态学检查示嗜酸性粒细胞74%。腹部超声提示腹腔少量积液，下腹部暗区最大深度13mm；腹腔可探及淋巴结，较大为17mm×6mm。骨髓细胞形态学检查示：骨髓有核细胞增生活跃。粒细胞系：增生活跃，占71.5%，嗜酸性粒细胞比例增多，占47.5%，嗜酸颗粒粗大，中晚阶段嗜酸性粒细胞易见；余下细胞系基本正常。骨髓活检示嗜酸性粒细胞比例增高。皮肤活检提示：角化过度，棘层增厚、真皮浅中层血管周围少许淋巴细胞浸润。诊断为嗜酸细胞增多症，给予阿奇霉素、更昔洛韦抗感染治疗后皮疹较前减轻，血常规WBC18.6×109/L，EO#11.14×109/L，RBC4.14×1012/L，HGB114g/L，PLT300×109/L。此后口服中药(具体不详)治疗后皮疹消退，嗜酸性粒细胞仍高于正常。

2010年1月13日到北京某医院，反复大便寄生虫感染筛查阴性。颈部淋巴结活检提示朗格汉斯组织细胞增生症不除外。骨髓细胞形态学检查示粒系增生伴有嗜酸性粒细胞比例显著增高。免疫分型示：髓系幼稚细胞占有核细胞比例0.68%，未见明显异常表达；嗜酸性粒细胞比例明显增高；淋巴细胞比例正常，未见异常细胞克隆。FIP1L1/PDGFRα融合基因阴性。全身骨扫描未见异常。诊断考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症，给予口服泼尼松35mg/d治疗，患儿嗜酸性粒细胞逐渐降至正常，腹水消失，颈部包块较前明显缩小，1个月后泼尼松逐渐减量至5mg/天，外周血嗜酸性粒细胞再次升高，将泼尼松加至35mg/d，患儿嗜酸性粒细胞又逐渐降至正常，之后激素缓慢减量并用10mg/d维持治疗，此后3年偶有呼吸道感染、泌尿系感染，在感染期间嗜酸性粒细胞水平略高于正常，感染控制后恢复至正常水平。

2013年7月因“腹痛4天，呕吐3天，腹泻、发热2天，嗜酸性粒细胞明显升高”再次就诊。查体：颈部可触及多个花生米大小淋巴结，双侧腋下及腹股沟区可见红色风团样皮疹，大小不等，部分融合成片，皮疹突出于皮肤表面，压之不褪色，心肺查体未见明显异常，腹部膨隆，剑突下及右下腹压痛明显，无反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音活跃。血常规示WBC31.96×109/L，EO#10.84×109/L，HGB142g/L，PLT271×109/L。复查骨髓细胞形态学示：骨髓有核细胞增生明显活跃。粒细胞系：增生活跃，占64.5%，嗜酸性粒细胞比例增多，占29.5%，嗜酸颗粒粗大，中晚阶段嗜酸性粒细胞易见；余细胞系基本正常。淋巴细胞亚群TBNK基本正常。风湿三项、ANA系列、免疫五项均正常。腹部彩超示左上腹空肠管壁炎性水肿；大网膜下部炎症；腹腔积液；膀胱侧壁及顶部明显增厚。全腹CT提示：①横结肠、降结肠炎性可能性大；腹水；腹腔内及腹膜后淋巴结略肿大。24h动态心电图示窦性心动过缓，不齐，偶发一次房早，心率快时可见Ⅱ、Ⅲ、avF、V4-V6导联ST段压低。心脏彩超未见异常。诊断特发性嗜酸性粒细胞增多症、心律失常、窦性心动过缓，嗜酸性粒细胞性肠炎，予以头孢米诺抗感染、兰索拉唑保护胃黏膜、小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠2mg/kg静脉滴注1周，发热、呕吐及腹痛缓解，颈部肿大淋巴结缩小，皮疹消退，血常规嗜酸性粒细胞降至正常，泼尼松逐渐缓慢减量至15mg/d维持用药。2013年9月患儿血常规嗜酸性粒细胞再次升高，伴有腹痛、腹泻及指端疼痛，血常规示WBC12.40×109/L，EO#1.80×109/L，HGB129g/L，PLT336×109/L，复查24小时动态心电图示：窦性心律，部分时间Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-V6导联T波倒置。心脏彩超未见异常。腹部彩超未见肠壁水肿；膀胱壁局限性增厚。治疗上予以磷酸肌酸钠营养心肌、泼尼松口服剂量加至25mg/d，腹泻恢复，腹痛好转，嗜酸性粒细胞绝对值恢复正常，监测血压最高139/80mmHg，考虑与长期口服激素相关，同时口服卡托普利降血压治疗，泼尼松调整为15mg/d维持治疗，血压恢复正常后停卡托普利。2014年3月在口服泼尼松10mg/d的基础上联合肌注干扰素2个月，初始剂量为每周1次每次100万单位，后增加至每周3次每次300万单位，血常规嗜酸性粒细胞控制不理想，仍有间断腹痛、腹泻症状。

2014年5月复查血常规嗜酸性粒细胞最高8.39×10 9/L，再次复查骨髓细胞形态学示骨髓有核细胞增生活跃。粒细胞系：增生活跃，占77.5%，嗜酸细胞比例明显增多，形态无明显改变；余细胞系基本正常。骨髓活检：骨髓有核细胞增生活跃，粒红两系比例大致正常，巨核细胞分布减低，未见异常细胞。免疫分型：R3占30.77%，为嗜酸性粒细胞，比例明显增高，可见0.89%的正常B祖细胞，髓系幼稚细胞比例不高。FIP1L1/PDGFRα融合基因阴性。FISH检查：未检测到PDGFRβ基因异常。骨髓染色体分型：46，XY，inv(9)(p11q12)。腹部检查方面，腹部CT提示胆囊炎不除外；膀胱壁不均匀增厚；盆腔少量积液；十二指肠水平段、中上腹部小肠改变，以左侧腹为著，炎性不除外；腹主动脉旁多发淋巴结。无痛胃镜检查示胃窦幽门前区可见多处片状充血，送检病理粘膜慢性炎症、水肿、胃小凹增生、并见肠上皮化生。考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症复发，嗜酸性粒细胞性肠炎。鉴于患儿长期应用激素，生长发育较同龄人落后，将激素口服量减为10mg/d，同时予以抗感染及保护胃粘膜对症治疗，腹痛好转，血常规嗜酸性粒细胞逐渐下降，出院时血常规示WBC12.48×109/L，EO#3.90×109/L，HGB122g/L，PLT351×109/L，出院后激素逐渐上调为15mg/d，但血常规嗜酸性粒细胞控制不佳，治疗上予以激素联合长春新碱(VP)方案治疗，泼尼松35mg/d分次口服，并同时予以长春新碱 1.75mg/周/静脉滴注，血常规嗜酸性粒细胞绝对值降至正常，出院时血常规WBC12.84×109/L，EO#0.01×109/L，HGB141g/L，PLT438×109/L，泼尼松35mg/d分次口服2周后减为20mg/d分次口服，后逐渐减量至最小维持剂量5mg/d口服，长春新碱1次/周，静点4周，后改为每月静点1次，连用2个月，期间激素减量过程中嗜酸性粒细胞又再次升高，停用VP方案，改为伊马替尼口服治疗3个月，效果不佳而停用，建议干细胞移植治疗。

2讨论与文献复习

嗜酸性粒细胞增多症(HES)最早在1968年由Hardy和Anderson提出，是一种罕见的伴或不伴多组织器官损害的高嗜酸性粒细胞血症。既往诊断标准为：(1)嗜酸性粒细胞绝对数高于1.5×109/L持续6个月以上；(2)无寄生虫感染、过敏、血管炎及肿瘤等引起嗜酸性粒细胞增多的常见原因；(3)有多系统、多脏器受累的证据。随着诊断技术的进步及患者治疗所需，在2010年血液病研讨会的工作总结报告中对HES的诊断做了进一步的修改，其中的不同在于以下几点[1]：①对于明确存在嗜酸性粒细胞组织及器官侵润造成器官功能障碍的，其外周血嗜酸性粒细胞计数值无需绝对高于1.5×109/L。②HES诊断须包括外周血嗜酸性粒细胞增高，但不必持续6个月，事实上，对于那些存在器官损害倾向的病人需及早予以治疗，防止不可逆的器官损害。③在新的标准中，HES的患者可不存在相关组织及器官损伤，表现为无症状性外周血嗜酸性粒细胞增高，但这类患者的预后是否会出现器官损伤是不确定的，需积极随访。病因学上，目前已明确的发病机制主要为两方面，其一是由于淋巴细胞过度表达细胞因子导致反应性嗜酸性粒细胞增多(L-HES)，其伴有CD3-、CD4+T细胞亚群的异常增殖[2]，致使细胞因子如IL-5、IL-4、IL-3过度分泌，从而导致反应性嗜酸性粒细胞增多，该类患者占30%-40%，常见于女性，一般病程较短，具有良好预后；其二是由于骨髓异常克隆增殖所致的嗜酸性粒细胞增多(M-HES)[3]，该类患者占10%-20%，其造血干祖细胞基因表达异常(如染色体异常、基因片段融合、基因重排等)，最常见的基因表达异常为FIP1L1-PDGFRα的融合基因和PDGFRβ基因重排[4]，导致生长因子相关酪氨酸激酶结构性活化，该酶增强内皮细胞增殖的能力，而内皮细胞可释放出多种酶(如缓激肽酶、溶酶体酶、组织胺等)及其他有毒物质，引起血管扩张、水肿及组织损害[5]，导致该病发生。该类部分患者与急慢性髓系白血病往往难以鉴别，2008年世界卫生组织(WHO)修订的淋巴和造血组织肿瘤分类中新增了“嗜酸性粒细胞增多伴PDGFRα，PDGFRβ或FGFRl异常的髓系或淋系肿瘤”这一组疾病类型[6]。尽管如此，仍有超过50%的患者病因不明，定义为特发性嗜酸性粒细胞增多症(I-HES)。

本文报道的患儿起病隐匿，病程长达数年，外周血嗜酸性粒细胞明显增高，并先后出现皮肤、胃肠道、心血管等不同脏器损害症状，结合寄生虫检测、自身抗体测定、ESR、CRP等检查结果，可排除寄生虫感染、过敏等继发因素，HES诊断明确，分型上，该患儿多次骨髓细胞形态学检查嗜酸性粒细胞比例异常增高，未见原始及幼稚细胞，骨髓活检未见纤维化及造血功能受限，亦未检测出FIP1L1-PDGFRα/PDGFRβ等基因异常，克隆性因素基本排除，同时流式细胞学检查未发现异常增殖的CD3-、CD4+T细胞，无淋巴细胞过度表达证据，综上，考虑该患者为特发性嗜酸性粒细胞增多症。

除了显著而持续性血或骨髓嗜酸性粒细胞增高外，早期HES患者可出现非特异性症状，如发热、消瘦、疼痛、多汗等全身不适，随着疾病病程进展，HES可累及皮肤、呼吸系统、消化系统、心血管系统及神经系统，造成不同程度的脏器损害。其中皮肤症状较常见，可表现为瘙痒，丘疹、斑疹甚至是荨麻疹等，累及呼吸系统表现为咳嗽、咳痰及呼吸困难，肺泡侵润和小结节的肺侵润均可以出现，心血管系统上，可出现各类心瓣膜病、心内膜纤维化及血栓并发症，累及消化系统可出现腹痛、腹泻、腹胀等，神经系统受累往往表现为精神改变，如淡漠、烦躁等，早在1994年，Weller和Bubley等[7]在一个105位HES患者的回顾分析中报告心血管系统及神经系统最易受累，分别占58%和54%。而近年Ogbogu等[8]报告HES患者心血管系统及神经系统受累仅占20%，而主要受累器官为皮肤和肺部，分别占58%和49%。本例患儿病程长，在不同的时间段临床症状也有所不同，病初主要为皮疹及神经痛，其后逐渐以腹痛、腹泻消化道症状为著，从中我们可以看出，HES的患者无特异性临床症状，受累器官多样，且同一例患者随着时间变化临床表现也会有所改变，因此，提示我们以后对HES病人的随访及脏器评估应全面而规范。

糖皮质激素是HES使用最早也是最广泛的治疗药物，至今依然是一线用药，最近的一项多中心回顾性研究报道中,81%(188例中有163例)的患者以糖皮质激素作为初始治疗[8]。对于伴有症状的嗜酸性粒细胞增多症，一线用药为口服激素，根据症状的轻重泼尼松起始剂量为0.5-1mg/kg·d，逐渐调整至可维持嗜酸性粒细胞计数及控制临床症状的最低剂量水平，若激素维持量较高，或出现不可逆脏器损害，可联合用药，常见的联合用药为激素、细胞毒性药物(羟基脲等)、免疫抑制剂、IFN-α、细胞靶向药物(美泊利单抗等)，激素无效的患者如骨髓异常增殖者，若其存在FIP1L1-PDGFRα等基因异常，可应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，而上诉药物治疗均无效者，可考虑骨髓造血干细胞移植[9]。无症状的嗜酸性粒细胞增多症，无需特殊治疗，定期随访监测外周血嗜酸性粒细胞绝对值，同时注意相关脏器功能检测，若提示潜在脏器损伤风险，应尽早开始治疗，预防不可逆损伤。

参考文献：

[1]SimonHU，RothenbergME，BochnerBS，etal.Refiningthedefinitionofhypereosinophilicsyndrome[J].JAllergyClinImmunol，2010，126(1)：45.

[2]SimonHU，PlotzSG，DummerR，etal.AbnormalclonesofTcellsproducinginterleukin-5inidiopathiceosinophilia[J].NEnglJMed，1999，341(15):1112.

[3]SheikhJ，WellerPF.Advancesindiagnosisandtreatmentofeosinophilia[J].CurrOpinHematol，2009，16:3.

[4]CoolsJ，DeAngeloDJ，GotlibJ，etal.AtyrosinekinasecreatedbyfusionofthePDGFRAandFIP1L1genesasatherapeutictargetofimatinibinidiopathichypereosinophilicsyndrome[J].NEnglJMed，2003，348(21)：1201.

[5]CelloJP.Eosinophilicgastroenteritis-acomplexdiseaseentity[J]．AmJMed，1997,67(6)：1097.

[6]SwerdlowSH，CampoE，HarrisNL，etal．WorldHealthOrganizationClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues[J]．Lyon，France：IARCPress，2008．

[7]WellerPF，BubleyGJ.Theidiopathichypereosinophilicsyndrome[J].Blood，1994，83(10)：2759.

[8]OgboguPU，BochnerBS，ButterfieldJH，etal.Hypereosinophilicsyndrome：amulticenter，retrospectiveanalysisofclinicalcharacteristicsandresponsetotherapy[J].JAllergyClinImmunol，2009：124(6)：1319.

[9]ElieCogan，FlorenceRoufosse，etal.Clinicalmanagementofthehypereosinophilicsyndromes[J].ExpertRevHematol，2012：5(3)：275.

*通讯作者

文章编号：1007-4287(2016)06-1026-03

(收稿日期：2015-08-27)