二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与心血管系统保护作用

朱恩波

(延边大学附属医院，吉林 延吉133000)



二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与心血管系统保护作用

朱恩波

(延边大学附属医院，吉林 延吉133000)

随着2型糖尿病的治疗方法不断发展，近期二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂成为新型降糖药物，目前主要有西格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。成为新型药物的作用机制取决于它可以起到抑制DPP-4酶活性的作用，DPP-4在生理条件下能分解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)[1]。GLP-1由存在于小肠和结肠粘液中的L细胞分泌；GIP由空肠中的K细胞分泌[2，3]。2型糖尿病是心血管疾病的危险因素之一，而GLP-1和GIP无论是对空腹血糖还是餐后血糖都有着非长显著的降糖效果。进食后，这些肠促胰岛素从肝脏刺激胰腺的β细胞胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，延缓胃肠排空，降低胰高血糖素的释放调节血糖[4，5]。但是它们的作用时间短暂(2-3min),很快被DPP-4分解代谢。然而DPP-4抑制剂能够很好的抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1和GIP的分解代谢，增加了GLP-1和GIP在血液里的浓度，延长了作用时间，从而达到改善血糖的目的。近几年越来越多的基础及临床研究显示DPP-4抑制剂除了其降糖作用外，对于降血脂、改善血管内皮功能、降血压、防止心肌损伤等方面有着多效性。

1DPP-4抑制剂及其作用机制

2006年全球第一个DPP-4抑制剂产品——磷酸西格列汀在美国上市以后，维格列汀、沙格列汀和阿格列汀等相继问世。虽然他们具有不同的化学结构，但都成功地起到了抑制DPP-4的作用，并阻止了GLP-1和GIP的分解代谢。相比两种肠促胰岛素，大部分(80%)是通过GLP-1介导的[2]。GLP-1会与艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂结合，发挥促进胰岛素的释放和减少低血糖的风险的作用，但这些药物必须通过皮下注射给药，并且临床上不切实际[6,7]。但DPP-4抑制剂是可以口服的。DPP-4的抑制剂的作用机制如上文所述，抑制DPP-4的活性从而增加了GLP-1和GIP浓度。GLP-1和GIP刺激了胰岛素的释放同时抑制了葡萄糖释放，从而达到降低血浆葡萄糖浓度的目的。除了这些作用以外，还包括活化胰岛素的生物合成以供后续使用、β细胞增殖的和保存，抑制细胞凋亡，延缓胃肠排空，以及食欲下降和长期用药后出现的体重下降[8,9]。

1.1DPP-4抑制剂的心血管保护作用

DPP-4抑制剂的心血管保护作用，其机制依赖于它的对血糖的控制，因为糖尿病是心血管并发症主要的危险因素。然而，最近的临床和基础文献报道，这些药物有着独立于控制糖尿病以外的的心血管保护作用[7,10]。所有DPP-4抑制剂的机制都是通过GLP-1和GIP来介导的，其GLP-1则在这里发挥着主要的作用。

1.2降血脂

一项用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠中的基础研究表明，与对照组相比，接受DPP-4抑制剂——阿格列汀治疗组血脂明显降低[11]。这些6周龄大小的小鼠被予以4周的高脂饮食或正常饮食，然后随机分配到对照组或用药组，即阿格列汀(40mg/kg/day)。12周后发现，阿格列汀无论是在高脂饮食组和正常饮食组都减少了脂肪组织的巨噬细胞、炎症生物标记物CD11b和CD11c、主动脉斑块和小鼠主动脉中的巨噬细胞[11]。而12周期间小鼠的体重没有发生改变，并且在一些临床试验中得到了证实[12,13]。在一项针对糖尿病患者的数据库(GeneralElectricCentricitydatabase)回顾性分析显示，54万名患者中接受过DPP-4抑制剂——西格列汀治疗的5861名患者显示低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平均降低[14]。在其他对糖尿病患者的临床研究中报道，接受DPP-4抑制剂——西格列汀(12.5,25,或 50mg2times/day)或维格列汀(50mg2times/day)的患者中总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯和降低，高密度脂蛋白增高[3]。

1.3内皮细胞

最新的报道已经证实GLP-1有利于内皮功能，GLP-1很有可能通过GLP-1受体介导存在于血管内的内皮细胞和平滑肌细胞[10]。之前的动物研究已经证实GLP-1诱导内皮依赖性的血管舒张是依赖于一氧化碳(NO)的生成[7]。NO被广泛地认为是一个内皮依赖性血管紧张剂，已经被证实可以改善缺血再灌注后人类主动脉内皮细胞的存活[14]。GLP-1类似物——利拉鲁肽和DPP-4抑制剂——西格列汀都表现出有益于血管内皮功能障碍的作用。利拉鲁肽与抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管细胞黏附分子(VCAM)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达相关，而西格列汀已经被发现可以通过NO的生成诱导血管舒张[7]。也有其他研究者已经报道在大鼠中GLP-1诱导的血管舒张机制是独立于NO的生成的[15]。

1.4高血压

已经有基础和临床研究表明，GLP-1有降低血压和心率的作用[3,7]。这种保护作用主要是通过抑制近段肾小管对钠的重吸收或减轻肾脏细胞中血管紧张素II诱导的细胞外信号调节激酶的磷酸化，从而发挥利钠和利尿作用[16]。在麻醉的大鼠中，肾脏在神经支配的情况下，重组GLP-1的使用能增加高于13倍的尿流量、排钠量，和39%的肾小球滤过率[16]。去神经支配的肾脏里，尿流量、排钠量和肾小球滤过率显著下降，表明重组GLP-1在完整的肾脏中起着重要的作用。另一机制为GLP-1降低血压效果的是可以扩张外周血管和降低外周血管阻力。在一项GLP-1受体激动剂——艾塞那肽与对照组的临床研究结果显示，用药(艾塞那肽 5to10μg2times/day)24周的2型糖尿病患者的血压与对照组相比较明显降低[17]。另一项针对2171名糖尿病患者6个月的跟踪调查结果报告，与对照组和胰岛素相比，艾塞那肽组的糖尿病患者收缩压明显降低，而各治疗组之间舒张压没有差异[18]。在一项对19名非糖尿病的高血压患者的降压研究中，西格列汀(50or100mg2times/day)组与对照组相比，24小时动态血压明显降低[19]。

1.5心肌保护作用

越来越多的基础和临床研究证明，GLP-1的对心肌除了其通过控制糖尿病间接作用以外的直接影响。同时，GLP-1受体对心肌保护作用已经在啮齿动物和临床实验中得到了证实[7]。

2基础研究

为了评估DPP-4对急性心肌梗死后对心脏功能和结构影响，研究者们结扎了DPP-4基因敲除(DPP-4-/-)小鼠与野生型(DPP-4+/+)小鼠的左前降支冠状动脉，并且检测了血流动力学监测和超声心动图[20]。此外，类似的研究还报告，对由链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠进行高脂饮食，然后在心肌梗死状态下持续用西格列汀。与对照组相比西格列汀组在体外实验中明显改善缺血再灌注损伤后的功能恢复。类似的心肌损伤保护作用在基因敲除的小鼠再灌注损伤中也被报道过。其他研究者们已经报道了GLP-1在大鼠中对心肌再灌注损伤的作用[21]。在一些研究中，GLP-1在诱导急性心肌梗死前的给药与完整的缺血再灌注损伤的对照住相比，降低了离体心脏的梗死面积[6,22]。研究者们使用了GLP-1增强剂也得到了类似的结果。一项运用了GLP-1激动剂——利拉鲁肽的研究报告，雄性小鼠经过7天的利拉鲁肽(200微克/天)或生理盐水治疗后予以急性心肌梗死模型，接受利拉鲁肽的小鼠与对照组相比心肌梗死面积和受损程度明显降低[6]。在另一个研究报告里，肥胖型糖尿病的Wistar大鼠接受4周的DPP-4抑制剂RFK-055(一种维格列汀类似物，10mg/kg/day)的治疗后，RFK-055缩小了缺血再灌注后的损伤面积，增加了GLP-1的水平，降低了胰岛素水平[22]。

3临床研究

Ding等[23]利用人体脐静脉内皮细胞研究发现，利拉鲁肽可以增加血管内皮细胞一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，降低慢性炎症反应，从而延缓甚至避免糖尿病患者动脉粥样硬化。一项临床试验[24]对12例合并有稳定性冠心病的2型糖尿病患者进行GLP-1输注，通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能进行分析，显示GLP-1治疗后较基线肱动脉直径发生明显改变。另一临床试验观察到，急性心肌梗死血管成形术后72h内给予输注GLP-1可以有效改善心功能，同时可以降低住院死亡率及缩短住院时间。而心功能衰竭患者接受基础治疗联合GLP-1可以有效改善左室射血分数与心肌氧摄取[25]。另外Read等[26]对14例冠状动脉疾病患者进行研究，分别给予西格列汀100mg口服或安慰剂口服，均给予75mg葡萄糖用以促进GLP-1的分泌，给予多巴酚丁胺负荷，分别监测休息、多巴酚丁胺峰值及负荷30min后的超声心动图，发现西格列汀组GLP-1水平升高，多巴酚丁胺应激达峰值时，西格列汀组射血分数明显高于对照组[(64.0±8.0)% 对(73.0±7.0)% ，P<0.001]，对照组出现心肌顿抑，而西格列汀组左室功能维持正常，提示西格列汀能改善冠心病患者的心肌反应及心肌顿抑。Theiss等[27]为了研究西格列汀与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合应用对心肌再生的影响，对100例成功的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)急性心肌梗死患者随机使用了安慰剂和西格列汀与G-CSF的联合用药，结果发现联合用药能明显增加心肌缺血再灌注后心肌细胞再生，并改善心脏功能。研究表明心肌干细胞归巢过程涉及基质细胞衍生因子-1(SDF-1)与CXC趋化因子受体4(CXCR-4)作用，并且此作用介导一系列心肌再生、修复及抑制细胞凋亡的作用，在心肌梗死早期，梗死周围区域的SDF-1明显增高，但体内SDF-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制剂能抑制这种降解。

DPP-4抑制剂是新型降糖药物而且在心血管保护方面起着重要的作用。它的主要机制是通过阻断能分解GLP-1和GIP的DPP-4，从而防止其分解代谢[1]。此作用增加了GLP-1和GIP在血液中的含量，并延长其作用时间。 尤其是GLP-1通过胰腺增加胰岛素的释放，从而提高胰岛素的敏感性，并通过延缓胃排空预防餐后血糖升高和减少吸收食物降低血糖[2]。他们还可以刺激分泌胰腺β细胞分泌，防止其凋亡，并通过长期的饱感来实现降低体重[4,5]。血糖和体重在临床上有着重要意义，而且都是心脑血管疾病的危险因素之一。另外，近期的基础和临床试验已经证明DPP-4抑制剂有着独立于降糖机制的多效性心血管保护作用，即降血脂、改善血管内皮功能障碍、降血压，尤其是对缺血再灌注损伤的直接心肌保护作用[7]。这些作用大部分通过促肠胰岛素GLP-1和GIP完成，最终导致增加心肌胰岛素、心肌葡萄糖摄取和预防心肌细胞凋亡。

综上所述，DPP-4抑制剂给患者带来的益处不仅是改善血糖水平，除了降糖作用外，还具有降血脂、改善血管内皮功能障碍、降血压、增加心肌细胞再生，并且减少心肌梗死面积等作用。目前研究主要来自于体外试验及短期临床试验，但由于GLP-1受体分布广泛，DPP-4的作用底物多，抑制剂对心血管系统的影响，还有待深入广泛研究。

参考文献：

[1]DruckerDJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsandthetreatmentoftype2diabetes[J].DiabetesCare,2007,30:1335.

[2]MannucciE,RotellaCM.Futureperspectivesonglucagon-likepeptide-1diabetesandcardiovascularrisk[J].NutrMetabCardiovascDis,2008,18:639.

[3]RizzoM,RizviAA,SpinasGA,etal.Glucoseloweringandantidiabetogeniceffectsofincretin-basedtherapies:GLP-1analoguesandDPP-4inhibitors[J].ExpertOpinInvestigDrugs,2009,18:1495.

[4]CavalotF,PetrelliA,TraversaM,etal.Postprandialbloodglucoseisastrongpredictorofcardiovasculareventsthanfastingbloodglucoseintype2diabetesmellitus,particularlyinwomen:lessonsfromtheSanLuigiGonzagadiabetesstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2006,9:813.

[5]BonoraE,MuggeroM.PostprandialbloodglucoseasariskfactorforcardiovasculardiseaseintypeIIdiabetes:theepidemiologicalevidence[J].Diabetologia,2001,44:2107.

[6]Noyan-AshrafMH,MomenMA,BanK,etal.GLP-1Ragonistliraglutideactivatescytoprotectivepathwaysandimprovesoutcomesafterexperimentalmyocardialinfarctioninmice[J].Diabetes,2009,58:975.

[7]AnagnostisP,AthyrosVG,AdamidouF,etal.Glucagon-likepeptide-1basedtherapiesandcardiovasculardisease:lookingbeyondglycemiccontrol[J].DiabetesObesMetab,2011,13:302.

[8]BarnettA.DPP-4inhibitorsandtheirpotentialroleinthemanagementoftype2diabetes[J].IntJClinPract,2006,60:1454.

[9]CobbleM.DPP-4inhibitors:anewtherapeuticclassforthetreatmentoftype2diabetes[J].JFamPract,2009,58:1.

[10]BanK,Noyan-AshrafMH,HoeferJ,etal.Cardioprotectiveandvasodilatoryactionofglucagon-likepeptide1receptor-dependentandindependentpathways[J].Circulation,2008,117:2340.

[11]ShahZ,KampfrathT,DeiuliisJA,etal.Long-termdipeptidyl-peptidase4inhibitionreducesatherosclerosisandinflammationviaeffectsonmonocyterecruitmentandchemotaxis[J].Circulation,2011,124:2338.

[12]NeumillerJJ,WoodL,CampbellRK.Dipeptidyl-peptidase-4inhibitorsforthetreatmentoftype2diabetesmellitus[J].Pharmacotherapy,2010,30:463.

[13]BergenstalRM,WyshamC,MacconellL,etal.Efficacyandsafetyofexenatideonceweeklyversussitagliptinorpioglitazoneasanadjuncttometforminfortreatmentoftype2diabetes.(DURATION-2):arandomizedtrial[J].Lancet,2010,376:431.

[14]HortonES,SilbermanC,DavisK,etal.Weightloss,glycemiccontrol,andchangesincardiovascularbiomarkersinpatientswithtype2diabetesreceivingincretintherapiesorinsulininalargecohortdatabase[J].DiabetesCare,2010,33:1759.

[15]NystromT,GononAT,SjoholmA,etal.Glucagon-likepeptide-1relaxesratconduitarteriesviaanendothelium-independentmechanism[J].RegulPept,2005,125:173.

[16]MorenoC,MistryM,RomanPJ.Renaleffectsofglucagon-likepeptide1inrats[J].EurJPharmacol,2002,434:163.

[17]MorettoTJ,MiltonDR,RidgeTD,etal.Efficacyandtolerabilityofexenatidemonotherapyover24weeksinantidiabeticdrug-na?vepatientswithtype2diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-groupstudy[J].ClinTher,2008,30:1448.

[18]OkersonT,YanP,StonehouseA,etal.Effectsofexenatideonsystolicbloodpressureinsubjectswithtype2diabetes[J].AmJHypertens,2010,23:334.

[19]MistryGC,MaesAL,LasseterKC,etal.Effectofsitagliptin,adipeptidylpeptidase-4inhibitor,onbloodpressureinnondiabeticpatientswithmildtomoderatehypertension[J].JClinPharmacol,2008,48:592.

[20]SauveM,BanK,MomenMA,etal.Geneticdeletionorpharmacologicinhibitionofdipeptidylpeptidase-4improvescardiovascularoutcomesafteracutemyocardialinfarctioninmice[J].Diabetes,2010,59:1063.

[21]BoseAK,MocanuMM,CarrRD,etal.Glucagonlikepeptide1candirectlyprotecttheheartagainstischemic/reperfusioninjury[J].Diabetes,2005,54:146.

[22]HuisamenB,GenisA,MaraisE,etal.PretreatmentwithDPP-4inhibitorisinfarctsparinginheartsfromobese,prediabeticrats[J].CardiovascDrugsTher,2011,25:13.

[23]DingL,ZhangJ.Glucagon-likepeptide-1activatesendothelialnitricoxidesynthaseinhumanumbilicalveinendothelialcells[J].ActaPharmacolSin,2012,33:75.

[24]SokosGG,NikolaidisLA,MankadS,etal.Glucagon-likepeptide-1infusionimprovesleftventricularejectionfractionandfunctionalstatusinpatientswithchronicheartfailure[J].JCardFail,2006,12:694.

[25]NikolaidisLA,MankadS,SokosGG,etal.Effectsofglucagon-likepeptide-1inpatientswithacutemyocardialinfarctionandleftventriculardysfunctionaftersuccessfulreperfusion[J].Circulation,2004,109:962.

[26]ReadPA,KhanFZ,HeckPM,etal.DPP-4inhibitionbysitagliptinimprovesthemyocardialresponsetodobutaminestressandmitigatesstunninginapilotstudyofpatientswithcoronaryarterydisease[J].CircCardivascImaging,2010,3:195.

[27]TheissHD,BrennerC,EngelmanMG,etal.SafetyandefficacyofSITAgliptinplusGranulocyte-colonystimulatingfactorinpatientssufferingfromAcuteMyocardialInfarction(SITAGRAMI-Trial)—rationale,designandfirstanalysis[J].IntJCardiol,2010,145:282.

文章编号：1007-4287(2016)06-1042-04

(收稿日期：2015-10-21)