高血压抵抗及其非药物治疗策略

王显，李红梅

高血压抵抗及其非药物治疗策略

王显1，李红梅1

中国目前约2.66亿高血压患者中，5％～30％属于顽固性高血压［1］或难治性高血压，又称高血压抵抗。单纯药物治疗并不能很好的将高血压抵抗患者血压水平控制达标，因此找到安全、有效、经济的非药物治疗手段成为心血管病领域亟待解决的难题，本文就高血压抵抗的非药物治疗现状进行综述。

1　高血压的抵抗及其评估概述

1.1定义 高血压抵抗（RH）指在使用包括一种利尿剂在内的，足够剂量且搭配合理的3种或以上降压药物，血压仍不能控制在140/90 mmHg以下（1 mmHg=0.133 kPa），对于糖尿病和肾脏疾病（尿肌酐Cr＞132.6μmol/L或24 h尿蛋白排泄＞300 mg）血压未降至130/80 mmHg以下，对于老年收缩期高血压，其收缩压（SBP）仍未降至160 mmHg以下者［2］。需注意的是，对于新近诊断为高血压或尚未接受降压治疗的高血压患者，不论血压水平有多高，都不在本定义中。临床诊断该病应排除白大衣效应及假性高血压，24 h动态血压监测常为首选。

1.2病因 大量研究表明，高盐、肥胖、睡眠呼吸暂停等是高血压抵抗的重要病因［3，4］。高盐及高乙醇摄入会使ACEI和利尿剂的疗效减弱，而肥胖人群，体重每增加10％，SBP可升高6.5 mmHg，建议高血压抵抗者限盐饮食并严格控制体重。

有调查显示，高血压抵抗患者发生阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的比例高，预后差，可导致血压升高并降低患者对降压药物的敏感性［5］。呼吸暂停指数＞20的男性中重度OSA，8年后死亡率达40％，此类患者采用辅助呼吸治疗（cPAP）后可较好控制血压、减少死亡率。

在所有原因中，最常见的为原发性醛固酮增多症、肾血管性高血压。既往低血钾被认为是诊断原发性醛固酮增多症的首要条件，约10％～20％的高血压抵抗患者有原发性醛固酮增多症［6］，标志性表现为低血钾，但有50％以上确诊原发性醛固酮增多症的患者血钾正常。对于低肾素的高血压抵抗，须进行醛固酮水平筛查，高醛固酮、低肾素和影像学支持原发性醛固酮增多症的高血压抵抗者，对外科手术和醛固酮拮抗剂疗效确定；对肾血管疾病造成的高血压抵抗，血管再通对肾功能有保护作用，但对高血压的控制作用有限。

1.3药物治疗推荐 ①对于高血压抵抗，以联合治疗为主，应用3种降压药（ACEI或ARB、CCB、噻嗪利尿剂）加小剂量醛固酮受体拮抗剂；②对夜间血压增高的患者，睡前至少服用一种降压药，以RAS抑制剂为首选；③若血压仍不达标，可联合β阻滞剂、α和β阻滞剂或α阻滞剂；血压仍不达标，则可选择可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第5种降压药的选择；④新型内皮素受体拮抗剂（卢达生坦）、醛固酮合成酶抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（LCZ696）及一氧化氮供体（亚硝基钴氨）等治疗高血压的新药有望取得较好疗效［7］。

2　高血压的抵抗及其非药物治疗策略

在药物治疗高血压抵抗陷入僵局时，非药物的器械性治疗尤其是微创手术如肾动脉交感神经射频消融术（RDN）和颈动脉窦压力感受器反射激活系统（BAT）日臻成熟，得到医学界的广泛认可。随着基因学、免疫学等学科的进步及基因疗法、疫苗、代谢手术等新兴治疗方案的涌现，为高血压抵抗治疗提供了新视野和新希望。

2.1肾动脉交感神经射频消融术 交感神经过度兴奋是公认导致高血压抵抗发病的基础环节，其中，最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对于诱发和保持全身系统高血压状态起决定性作用，大量研究证实，阻断肾交感神经能有效降压。

近年来以肾动脉交感神经射频消融术为代表的介入治疗逐渐引起人们的关注。2009年Krum等［8］首次报道了肾动脉消融治疗难治性高血压的研究结果（Symplicity HTN-1），在50例肾动脉造影患者中有45例符合肾动脉解剖学要求，诊室血压平均177/101 mmHg，平均服用4.7种降压药物，进行肾动脉消融治疗，其余5例因肾动脉解剖学异常未入组而设为对照组。结果显示，治疗组随访1、3、6、8、9、12各月平均的血压下降率分别为21/10、21/10、22/11、24/11/和27/17 mmHg，收缩压和舒张压（DBP）较术前均有显著下降，其中10例通过放射性核素方法检测去甲肾上腺素溢出率，较试验前减少47％，手术过程安全，未出现明显不良反应。该研究提示，导管消融术可作为一种安全有效的手段，选择性应用于治疗药物难以满意控制的高血压患者。

2013年6月ESH/ESC发布的高血压指南提出：RDN是一种有前景的治疗方法，但需要一些长期的、设计完善的对照性研究数据支持，其持久的疗效与安全性应与最好及最恰当的药物作为对照，同时须评估其与心血管和肾病事件的关系，其推荐级别和证据水平为Ⅱb和C。

高血压抵抗的患者同时满足：①除外继发性高血压；②诊室外SBP/DBP≥135/85 mmHg；③肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml（min·1.73 m2）；④肾动脉系统解剖正常等条件，即可考虑使用RDN。RDN采用的导管应为肾脏组织解剖结构专门设计，切不可使用心脏电生理消融导管替代，理想的RDN设备系统还包括内置肾动脉消融能量控制的安全算法，根据患者个体自动调节，并配备自动停电保护装置等。从目前研究来看，接受RDN治疗的患者均未出现严重并发症，该治疗措施的远期安全性和有效性尚待进一步明确。

2.2颈动脉窦压力感受器反射激活系统 颈动脉窦压力感受器反射激活系统由植入式脉冲发生器（IPG）、电极导线（CSL）、体外程控装置组成，需在全麻下外科手术中植入。它主要是通过体外装置程控IPG持续发射能量，经电极导线抵达并刺激颈动脉窦部压力感受器，后者将冲动上传中枢神经系统，然后中枢做出反馈抑制交感神经、兴奋迷走神经，进而舒张血管改善血流状态，降低心率增加心脏充盈，减少血管内体液降低心脏负荷而达到降压效果。

Tordoir报道17例顽固性高血压患者入选Rheos系统试验，16例完成术后4个月随访，BAT治疗后患者SBP下降28～22 mmHg，DBP下降16～11 mmHg，HR下降8±4 bpm［9］。第一代BAT采用Rheos系统，2010年发表的Rheos Feasibility试验是欧洲多中心、前瞻性、非盲法研究［10］，45例顽固性高血压患者安全植入Rheos装置，3个月血压平均下降21/12 mmHg，完成2年随访的17例患者血压平均下降至33/22 mmHg，且安全性良好，为高危高血压患者提供持续降压的可能。DEBUT-HET试验［11］评价了Rheos的有效性，入选年龄＞21周岁的顽固性高血压患者（血压≥160/90 mmHg）21例，Holter记录心率变异性（HRV）和心率震荡（HRT），结果BAT治疗后患者SBP从184±31 mmHg下降至154±23 mmHg，DBP从109±23 mmHg下降至95±15 mmHg，显示HRV和HRT的改变是由于迷走神经活动增强和交感神经活动减弱引起。

第二代BAT采用的是Barostim neo系统，使用单侧导线而非双侧导线，颈动脉窦刺激器更小巧（直径仅1 mm），脉冲发生器更小，电池容量更大。Barostim neo Trial［12］是近期发表的评价二代BAT研究，入选30例患者，随访3个月发现平均血压下降26.1±3.3 mmHg，持续使用6个月血压下降26.0±4.4 mmHg（P＜0.001），30例患者中有6例曾接受肾脏去神经术，而顽固性高血压并未得到良好控制，平均收缩压仍下降22.3±9.8 mmHg，舒张压下降11.3±8.1 mmHg。

总之，BAT具有降压效果好、可通过程控装置便于个体化治疗等优势，为顽固性高血压的治疗提供了可靠选择。目前BAT还处于探索阶段，尚需要循证医学证实。

2.3持续正压通气和呼吸调控仪 体型肥胖的高血压抵抗患者多由阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征引起，血压升高与夜间缺氧密切关联，使用合适的面罩和无创通气以维持上呼吸道持续正压是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的最主要手段。一项对难治性高血压的随机对照试验显示，辅以cPAP治疗的患者白天血压与对照组相比有明显降低［13］。除降压外，持续正压通气还通过改善缺氧来消除慢性的交感神经激活，对伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气的肥胖高血压患者，尽管使用持续正压通气降压有限（SBP下降约5 mmHg），这类患者使用降压药物时对盐皮质激素受体拮抗剂的反应最好。

呼吸节律的减慢可增加潮气量，激活心肺牵张反射感受器，增加迷走神经活性，降低交感神经张力，诱发血管舒张而达到降压目的［14］。呼吸调控仪使用无绝对禁忌，不侵入体内，安全性好，绝大多数高血压抵抗患者均可应用。

2.4肾动脉支架 肾动脉狭窄是高血压抵抗的常见原因，大多数肾动脉狭窄是以肾动脉粥样硬化性狭窄为主，成功的肾动脉内支架植入术可有效恢复肾血流，使肾小球滤过率增加，阻止肾功能恶化，同时降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，使血压下降。BeutlerJJ等［15］认为，成功的肾动脉支架植入术能改善肾功能，延缓肾功能不全的进展。亦有相关荟萃分析和随机试验表明，在因肾动脉硬化引起肾动脉狭窄的高血压患者中，置入肾动脉支架对于降低血压和保护肾功能没有明显益处。临床须严格掌握适应证，方能用此术式对伴有肾动脉狭窄的高血压抵抗患者进行治疗。

2.5大脑起搏器 在合并有高血压的神经系统疾病患者，永久性刺激性电极已被植入以刺激大脑中可降低血压的区域，如电刺激中枢神经系统中降压区域或电抑制升压区域来达到降压目的。

2.6基因疗法 相关研究显示，在自发性高血压大鼠体内转入带有一氧化氮合酶和激肽释放酶基因的腺病毒，可改善血管内皮功能，抑制心肌重构［16］。汪陪华等［17］研究发现，在果糖诱导的高血压动物模型中，真核表达载体pcDNA3.1介导的人内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因治疗，不仅可起到持续降压效应，还能改善果糖诱导的胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素的敏感性。

2.7高血压疫苗 高血压疫苗是治疗性疫苗而非传统的预防性疫苗， 利用疫苗来诱导和增强机体特定的免疫反应，把RAS的抗原引到人体，通过转染技术，使抗原和病毒结合，注射到人体后产生相应抗体，抗体持续作用于RAS已达到降压目的。目前有两种疫苗：抗Ang I的PMD3117和抗AngⅡ的Cyt006。2004年，Brown等［18］报道了英国学者开发的Ang I疫苗-PMD 3117，该疫苗在高血压患者体内产生高滴度抗体并维持较长时间， 且患者体内的醛固酮分泌受到明显抑制。2007年Tissot等［19］报道了针对AngⅡ的抗高血压疫苗，并将其命名为Cyt006，它使AngⅡ多肽与病毒颗粒结合在一起形成抗原，激发体内生成抗AngⅡ的抗体从而降压，但其降压效果劣于常规疗法，维持时间短，仅可使血压下降9/4 mmHg。高血压疫苗的诞生为高血压抵抗患者的降压治疗提供了新的选择。

2.8外科代谢手术 近年来研究证实，代谢手术不仅可减肥和降糖，还能有效控制血压，降低并存的心血管风险［20，21］。代谢手术分为三类：一是容量限制型，通过单纯胃改造，减少胃容量，通过限制饮食摄入达到目的，其中以腹腔镜胃袖套状切除术为代表。二是吸收不良型，通过人为构造出短肠综合征，减少营养物质在小肠的吸收，代表手术为胆胰转流术。三是混合型，包括胃容量缩小和小肠旁路形成，如十二指肠-空肠旁路术。研究发现，代谢手术降低血压的机制可能与减轻体重，降低瘦素和心率，增强排钠利尿，增加胰岛素敏感性，调节肠道菌群和胃肠道激素等有关。

2.9中医非药物疗法 选择不同食物的不同性味调节机体阴阳偏颇，或利用运动导引等方法，使身体动，经络通，气血行，脏腑活，缓解精神紧张，消除动脉痉挛，从而达到调和气血，平衡阴阳，防治疾病的目的。常见中医特色降压疗法如下：

2.9.1饮食疗法 世界卫生组织提出健康四大基石：合理膳食、适当运动、戒烟戒酒、心理平衡，可使高血压病发病率降低50％［22］，从改变食谱结构出发，以低盐、低脂、低糖以及含钙丰富的食物及蔬果为主，积极控制体重，采用饮食控制终止高血压联合低钠膳食方案对预防和控制高血压有显著效果［23，24］。

2.9.2针灸疗法 中医理论认为针灸可刺激穴位，使脉络通畅、气血调和。有报道显示，针灸降压作用快，SBP与DBP均呈逐减趋势，尤以SBP降低显著。针灸降压是一种整体性调节，与神经内分泌有关。

3　展望

针对药物控制不良的高血压抵抗患者，非药物疗法的现代最新进展为这一人群提供了新的选择，丰富了顽固性高血压的诊疗体系，而中医非药物疗法作为高血压抵抗治疗体系的重要补充，亦应大力挖掘并加以推广。期待中西医学两种不同的非药物治疗方法能够发挥出各自的优势，有机结合，取长补短，使更多高血压抵抗患者从中获益。

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本文编辑：孙竹

R544.1 【文献标志码】A

1674-4055（2016）06-0766-03

1100700 北京，北京中医药大学心血管病研究所 北京中医药大学东直门医院

王显，E-mail：wx0515@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.39