《2015美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》外科治疗更新解读

兰霞斌 张浩

《2015美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》外科治疗更新解读

兰霞斌 张浩

甲状腺结节为临床常见疾病，触诊和高分辨率超声检查发现的人群甲状腺结节患病率分别为3%～7%和20%～76%[1]。甲状腺结节中甲状腺癌的患病率为7%～15%[2-3]，而其中绝大多数（＞90%）为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），包括乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）[4]。近年来，甲状腺结节和甲状腺癌的发病率均呈逐年上升趋势，为此美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）于2006年发布了《甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[5]，并于2009年发布该指南的修订版[6]，对临床医师诊治甲状腺肿瘤有重要的指导作用。随着临床研究和相关文献的积累，ATA于2015年再次更新了该指南[7]。外科治疗在甲状腺结节和甲状腺癌的治疗中占重要地位，我们对2015版ATA成人甲状腺结节与DTC诊治指南（以下简称“新版指南”）相对于2009版指南（以下简称“旧版指南”）外科治疗部分的更新作一解读。

1 细胞学性质未确定的甲状腺结节的手术方式

性质未定的甲状腺结节确定手术范围时应考虑的因素包括术前评估为恶性可能的临床危险因素（结节最大径＞4cm、家族史、射线暴露史）、超声学类型、细胞学分类和辅助检查结果等。除这些危险因素外，患者的意愿、对侧结节的情况及是否合并甲状腺功能亢进、医学合并症等，都可影响手术方式的选择。同时还要考虑是行甲状腺腺叶切除术（以后存在补充甲状腺全切除术可能），还是初次手术就行甲状腺全切除术。

对细胞学检查无法确定性质的单发结节的初次手术方式，新旧版指南都建议行腺叶切除术，不同的是新版指南指出“手术方式可基于临床和超声特征，患者意愿和（或）分子检测结果进行调整”，同时推荐级别由C级上升为“强烈推荐，中等质量证据”。对性质未定的甲状腺结节行甲状腺全切除术的指征，除细胞学检查结果示可疑恶变、最大径较大（＞4cm）、有甲状腺癌家族史或有放射线暴露史等提示结节恶变率很高的情况外，新版指南还加入了超声学示可疑恶变、存在已知肿瘤的特异基因突变等内容，同时证据等级由A级变为中等质量证据。性质未定的甲状腺结节患者，如果双侧腺叶均存在结节或希望行双侧叶切除以避免将来对侧叶的手术，新旧版指南都轻度推荐甲状腺全切除术或近全切除术，新版指南还增加了“存在严重的医学合并症”作为初次手术即行甲状腺全切除术或近全切除术的指征。同时，新版指南强调如果腺叶切除术后才确诊为恶性的患者，应行补充甲状腺全切除术。

2 甲状腺良性结节的手术治疗

对细针穿刺细胞学检查证实为良性的有增长趋势的结节，新版指南推荐进行定期监测。大多数无症状结节表现为温和生长，应随访而非干预治疗（强烈推荐，低质量证据）。重复细胞学检查证实为良性的有增长趋势的结节，如果结节较大（最大径＞4cm）引起压迫，或基于临床担忧，可行手术治疗（轻度推荐，低质量证据）。新版指南较旧版指南仅增加了结节较大（最大径＞4cm）这一手术指征。

对于囊性结节的处理建议，新版指南无明显变化：细胞学检查证实为良性的复发性甲状腺囊性结节，基于压迫症状和美容原因，应考虑手术切除或经皮无水乙醇注射。指南还明确提出无症状性囊性结节可保守随访，但推荐级别由B级降为“轻度推荐，低质量证据”。

3 妊娠期PTC的手术处理

对于妊娠期间发现的细胞学检查证实的PTC通常建议手术治疗，但手术应在妊娠期间还是分娩后施行，尚无一致意见。研究结果显示，妊娠期间发现的DTC与同年龄组未妊娠女性DTC的恶性程度相似，且妊娠期间手术和分娩后手术患者的复发率、生存率并没有区别[8-9]。因此，为了降低流产风险及手术并发症发生率，旧版指南建议“妊娠早期发现的细胞学检查结果提示PTC的结节应行超声密切观察，如果妊娠24周时结节明显增大，应考虑立即手术治疗。但是，如果到妊娠中期仍无明显变化或在妊娠晚期才诊断的甲状腺癌患者，可将手术延迟至分娩后。对处于更进展期的患者，在妊娠中期可以行手术治疗”。新版指南在此基础之上，将妊娠期间考虑手术的指征修改为“妊娠早期发现的细胞学检查结果提示PTC的结节，于妊娠24～26周前明显增大或超声提示颈部淋巴结转移（轻度推荐，低质量证据）”，删除了“对处于更进展期患者”的表述。

4 活检证实为DTC的手术方式

旧版指南支持将甲状腺全切除术作为几乎所有最大径＞1cm伴或不伴局部或远处转移的DTC的初始手术方式。新版指南的一个明显变化是将最大径＞4cm和≤4 cm的肿瘤区别对待：对肿瘤最大径＞4cm，或肉眼可见腺体外侵犯（cT4），或临床有明显的淋巴结转移（cN1）或远处转移（cM1），除非有禁忌证，初始手术应行甲状腺近全切除术或全切除术，并切除所有肉眼可见原发肿瘤；对于肿瘤最大径为1～4cm，无腺体外侵犯，无明显临床淋巴结转移（cN0），初始手术可采取双侧手术（甲状腺近全切除术或全切除术），也可采取单侧手术（甲状腺腺叶切除术）。仅行甲状腺腺叶切除术对低危PTC和FTC也许已足够，但也可选择甲状腺全切除术以利于术后131I治疗及加强随访。对于肿瘤最大径＜1cm，无腺体外侵犯且为cN0的患者选择手术治疗时应考虑甲状腺腺叶切除术，除非有明确的指征才切除对侧腺叶。腺叶切除术对小的、单发的、局限于腺体内，且无既往头颈部射线暴露史、甲状腺癌家族史或临床淋巴结转移的甲状腺癌患者是足够的。同时，推荐级别由A级变为“强烈推荐，中等质量证据”。

旧版指南基于回顾性研究结果，认为双侧手术能改善生存率，降低复发率；但最近的研究结果显示，在合理选择的病例中，单侧还是双侧甲状腺手术的临床结局相似[10]。以往某些文献报道的甲状腺全切除术和腺叶切除术患者生存和复发率的差异很大程度上源于混杂因素的影响。对部分患者，保留部分甲状腺腺叶可避免终身使用外源性甲状腺素。尽管长期的随访结果显示，甲状腺全切除术后患者复发率最低；但由于挽救治疗对那些腺叶切除术后复发的病例亦具有良好效果，因此先采用具有稍高的局部复发风险的保守治疗，也是一种可行的处理策略。最后，更精确地选择接受131I治疗的患者，依靠颈部超声和连续血清甲状腺球蛋白测定来监测复发，可以避免为了方便行131I治疗和随访而选择甲状腺全切除术，避免低中危组患者接受过度治疗。

新版指南认为，对拟接受131I治疗的患者，甲状腺近全切除术或全切除术是必要的，因此，对原发甲状腺癌肿瘤＞4cm、肉眼可见甲状腺外侵犯、局部或远处存在转移的患者仍推荐甲状腺近全切除术或全切除术。对于肿瘤最大径为1～4cm的患者，可选择双侧甲状腺切除（甲状腺近全切除术或全切除术）或单侧甲状腺切除（腺叶切除术）。对于年龄＞45岁、对侧腺叶存在结节、有头颈部放疗史或DTC家族史的患者，从便于接受131I治疗、便于进行随访和同时处理双侧可疑疾病的角度出发，均推荐双侧甲状腺切除术。

5 淋巴结清扫

新版指南推荐，对临床发现中央区淋巴结转移证据的患者，应行全甲状腺切除术加治疗性颈中央区淋巴结清扫（强烈推荐，中等质量证据）。对临床无中央区淋巴结转移（cN0）的PTC患者，如原发肿瘤处于进展期（T3-4）、伴临床侧颈部淋巴结转移（cN1b）或需要了解淋巴结转移情况以制定下一步治疗方案，应考虑行预防性颈中央区（单侧或双侧）淋巴结清扫术（轻度推荐，低质量证据）。可以看出，新版指南不再以侧颈淋巴结转移作为治疗性中央区清扫的指征，而将其作为预防性中央区清扫的指征，这样的表述更加科学合理。同时，新版指南也指出了中央区淋巴结转移情况对制定下一步治疗方案的重要参考价值。

对于肿瘤较小（T1-2）、非侵袭性、临床无淋巴结转移（cN0）的PTC及大部分FTC，新版指南认为，可以只行甲状腺切除而不行预防性颈中央区淋巴结清扫，这与旧版指南相比无明显改变，只不过将“甲状腺全切除或近全切除”改为“甲状腺切除”，即还包括腺叶切除术，与前述甲状腺切除范围的更新一致。推荐级别也从C级改为“强烈推荐，中等质量证据”。

活检证实有侧颈部淋巴结转移的患者应行治疗性颈侧方淋巴结清扫术（强烈推荐，中等质量证据），新旧版指南一致。

新版指南指出，淋巴结出现转移与否对总体生存期的影响很小，而且与年龄相关、年龄较大的患者这一影响更明显。临床普遍对cN1期甲状腺癌患者行治疗性淋巴结清扫术，但对cN0患者常规行预防性中央区淋巴结清扫的价值尚不清楚。基予有限的研究结果，我们可以认为预防性淋巴结清扫可以延长患者的生存期，减少局部复发，降低术后甲状腺球蛋白水平。清扫后得到的淋巴结病理结果有助于更科学地进行TNM分期，进而决定是否需要进行131I治疗，提高复发风险分层的准确性。但也有一些研究结果显示，预防性淋巴结清扫并不改善患者的长期预后，却会增加短期并发症如低钙血症的发生率。相当一部分cN0患者通过中央区淋巴结清扫证实为pN1，但对长期预后的影响很小。对具有较好预后特征的患者，如果拟行双侧甲状腺切除术，或淋巴结分期信息将会用于制定辅助治疗方案，临床医师可能会选择行预防性中央区淋巴结清扫术。当然，也可以仅对基于术前体格检查、放射学检查或术中探及中央区淋巴结转移的患者（cN1），有选择地在初次手术时行中央区淋巴结清扫术。

6 补充甲状腺全切除术

术前活检不能明确诊断而在腺叶切除术后才明确诊断为恶性肿瘤的患者，可以采取补充甲状腺全切除术。对于部分患者，补充甲状腺全切除术可以确保完全切除多中心癌灶，并使131I治疗更有效。但局限于甲状腺内的PTC，可以选择腺叶切除术也可行甲状腺全切除术，而非补充甲状腺全切除术。二期甲状腺切除术（先行腺叶切除，后行补充全切）与一期甲状腺全切除术或近全切除术的手术风险相似。

因此，新版指南对补充甲状腺全切除术的建议无明显变化：对那些未能在初次手术术前明确诊断而术后证实为甲状腺癌，本应建议行双侧甲状腺切除术而未行这些手术的患者，均应行补充甲状腺全切除术；如果已有临床淋巴结转移，则应同时行治疗性颈中央区淋巴结清扫术；单纯甲状腺腺叶切除术对低危组PTC和FTC已经足够（强烈推荐，中等质量证据）。

7 发音和甲状旁腺的围手术期处理

神经和甲状旁腺损伤为甲状腺手术中常见的并发症，新版指南新增了发音和甲状旁腺围手术期的处理内容，主要包括术前护理沟通及发音评估、术中发音和甲状旁腺处理、术后发音护理等几个部分。

新版指南建议，术前手术医师应与患者在知情同意的过程中就手术风险包括神经和甲状旁腺损伤等进行交流，并与相关医师包括麻醉师就术前检查的重要发现进行交流沟通（强烈推荐，中等质量证据）。作为术前体格检查的一部分，所有行甲状腺手术的患者都应行术前发音评估，包括患者对发音改变的描述和医师对发音的评估（强烈推荐，中等质量证据）。对下列患者术前应行喉部检查：（1）有术前发音异常（强烈建议，中等质量证据）；（2）有致喉返神经或迷走神经损伤风险的颈部或上胸部手术史（强烈建议，中等质量证据）；（3）已知甲状腺癌超出腺体向后方浸润或中央区淋巴结广泛转移（强烈建议，低质量证据）。

手术切除过程中均需肉眼暴露鉴别喉返神经，在切除甲状腺上极时也要采取步骤保护喉上神经外侧支（强烈建议，中等质量证据）。可以考虑术中神经刺激（用或不用神经监测）以利于神经鉴别和证实神经功能（轻度建议，低质量证据）。甲状腺手术过程中应保护甲状旁腺及其血供（强烈建议，高质量证据）。

患者术后应行发音评估，如果发音异常则应行正规的喉部检查（强烈建议，中等质量证据）。手术医师应与患者及其他参与患者术后管理的医师就术中重要发现和术后管理的细节进行沟通（强烈建议，低质量证据）。

8 怀疑有颈部结构复发的处理方法

新版指南建议，患者随访过程中，若影像学检查在手术区域发现最小径≥8mm的中央区淋巴结，或最小径≥10mm颈侧方淋巴结，并通过活检证实肿瘤复发，应行治疗性颈中央区和（或）颈侧方淋巴结清扫术，并保留未受累的重要结构。新版指南较旧版指南的明显变化是对淋巴结大小提出了限制，而且需经活检证实，进一步明确了手术指征，同时删除了旧版“对于曾接受过广泛切除术和（或）外放疗的区域复发者，行限制性颈侧和（或）中央区淋巴结清扫较更广泛的切除术更为合理”的内容。

因为“摘草莓样”淋巴结清扫的复发风险较高，所以新版指南仍推荐复发患者行区域淋巴结整体切除。前次手术和术后放疗可造成局部瘢痕，解剖结构不清，术者应对操作的安全性和可能的并发症有所预计，并以此调整清扫区域，使其更为局限。调整后的颈侧方淋巴结清扫范围一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区，调整后的中央区淋巴结清扫范围包括至少一个气管旁区和喉前、气管前亚区。双侧中央区淋巴结清扫存在双侧神经损伤和永久性甲状旁腺功能减退的风险，只在探查到该区域确有病灶时才建议实施。

9 肿瘤侵犯呼吸消化道时的手术方案

对肿瘤侵犯呼吸消化道的患者，决定手术方案时必须平衡肿瘤的完整切除和上呼吸道和消化道功能的保存。新版指南推荐，如果技术条件允许，对有呼吸道消化道侵犯的患者应行手术联合131I治疗和（或）外放射治疗，与旧版指南相比无变化。

从以上更新情况我们可以看出，新版指南基于循证医学证据增删了部分内容，推荐级别有相应改变，表述上也更科学合理。但需要指出的是，ATA指南许多建议只是基于专家意见或证据等级较低，部分内容结合我国国情也未必完全适用，需要我们具体问题具体分析。他山之石，可以攻玉；我们在利用国外指南指导临床工作的同时，也应积极策划制定基于我国临床实际情况的指南，规范甲状腺癌的诊治，使更多患者从中获益。

10 参考文献

[1] 中华医学会内分泌学分会,中华医学会外科学分会内分泌学组,中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(10):779-797.

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[3] Hegedus L.Clinicalpractice.The thyroid nodule[J].N EnglJ Med, 2004,351(17):1764-1771.

[4] Sherman S I.Thyroid carcinoma[J].Lancet,2003,361(9356):501-511.

[5] Cooper D S,Doherty G M,Haugen B R,et al.Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2006,16(2):109-142.

[6] American Thyroid Association(ATA)Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer,Cooper D S, Doherty G M,et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[7] Haugen B R,Alexander E K,Bible K C,et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J/OL].Thyroid, 2015[2015-10-15].http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/thy. 2015.0020.[published online ahead ofprint October 14,2015]．

[8] Moosa M,MazzaferriE L.Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women[J].J Clin Endocrinol Metab, 1997,82(9):2862-2866.

[9] Herzon F S,Morris D M,SegalMN,et al.Coexistent thyroid cancer and pregnancy[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1994, 120(11):1191-1193.

[10] Matsuzu K,Sugino K,Masudo K,et al.Thyroid lobectomy for papillary thyroid cancer:long-term follow-up study of 1,088 cases[J].World J Surg,2014,38(1):68-79.

（本文转载自《中华外科杂志》2016年第54卷第3期）

本刊可直接用缩写的常用词汇

白细胞介素（IL）

变异系数（CV）

丙氨酸转氨酶（ALT）

丙型肝炎病毒（HCV）

磁共振成像（MRI）

蛋白质印迹（Western blot）

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）

动脉血氧二氧化碳分压（PaCO2）

动脉血氧分压（PaO2）

辅助性T淋巴细胞（Th）

干扰素（IFN）

甘油三酯（TG）

高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）

核因子-κ（NF-κB）

红细胞沉降率（ESR）

活化部分凝血活酶时间（APTT）

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）

甲型肝炎病毒（HAV）

接受者操作特征曲线（ROC曲线）

精制结核菌素试验（PPD）

磷酸盐缓冲液（PBS）

酶联免疫吸附测定（ELISA）

逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）

凝血酶时间（TT）

凝血酶原时间（PT）

曲线下面积（AUC）

人类免疫缺陷病毒（HIV）

肾小球滤过率（GFR）

食品药品管理局（FDA）

世界卫生组织（WHO）

随机对照试验（RCT）

胎牛血清（FBS）

体重指数（BMI）

天冬氨酸转氨酶（AST）

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血管性血友病因子（vWF）

血红蛋白（Hb）

严重急性呼吸综合征（SARS）

乙型肝炎病毒（HBV）

乙型肝炎病毒表面抗体（抗-HBs）

乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）

乙型肝炎病毒e抗体（抗-HBe）

乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）

乙型肝炎病毒核心抗体（抗-HBc）

直接胆红素（DBil）

肿瘤坏死因子（TNF）

重症监护病房（ICU）

自然杀伤细胞（NK细胞）

总胆固醇（TC）

总胆红素（TBil）

最小抑菌浓度（MIC）

110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院甲状腺外科

张浩，E-mail：haozhang@mail.cmu.edu.cn