口腔潜在恶性疾患的病因排序和综合序列治疗新思路

何虹 张洁銎 孙晓爽 谢尚丰 柳佳美 谢慧之

口腔潜在恶性疾患的病因排序和综合序列治疗新思路

何虹 张洁銎 孙晓爽 谢尚丰 柳佳美 谢慧之

迄今为止，国内外文献或教材对口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）和口腔白斑（oral leukplaque，OLK）等潜在恶性疾患在病因和治疗上的认识都比较模糊，比如OLP一直被归为病因不明、疗效不确切和疗程长的疾病[1-3]。而且相当多的患者因为恐癌和疑病而到处求医，甚至被一些不良的医疗机构误导而过度治疗。根据WHO近年提出口腔潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMDs）的新概念，笔者在博采众长的基础上结合20多年的临床经验和一系列的科研积累，提出OPMDs的病因排序和综合序列治疗新思路，其内容初步确立为：白念珠菌等病原菌感染是OPMDs的重要致病因素；处理好口腔卫生和健康问题，是预防和治疗该类疾病的根本；OPMDs可以通过病因排序和相应的综合序列治疗进行早期逆转。现将主要内容进行整理、归纳如下，供同行探讨并希望能作为临床路径新指南的参考。

1 引言

经过多年的临床和分子生物学研究，笔者发现机会性致病菌白念珠菌的菌相转换机制支持笔者所在课题组提出的OLP内源性感染学说，即微环境变化引起病原菌基因突变和侵袭力变化。由此，进一步提出OLP的临床病因排序，其中相关病原菌具体致病机制的分子生物学观点包括：不同阶段的OLP白念珠菌具有不同的转录间隔区（inter transcript space，ITS）基因序列；菌丝细胞周期G蛋白基因1（hyphal cycle G protein 1，HGC1）和菌丝细胞壁特异蛋白基因1（hyphal-specific cell wall protein 1，HWP1），是OLP中相较于其他基因具有显著统计学意义的菌丝特异基因（hypha specil genes，HSGs）中的菌丝必需基因。其中，HGC1是菌丝形成的唯一必需基因，HWP1是维持菌丝形态与功能黏附的必需基因[4-7]。并以此初步成果为基础，进行下一步的转化医学研究，以及沿着病因和病理特征进行更深入、更重要的研究。

流行病学调查结果显示，口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）在口腔恶性肿瘤中的占比从1990年的85%上升至2006年的90%～95%。未经早期发现与治疗的OSCC患者5年生存率低，术后复发率高，预后不佳[8]；70%以上的患者需进行根治性手术治疗，术后伴有容貌畸形和功能障碍，以及多种并发症和后遗症。其实90%的早期患者采用单一手术治疗可以治愈。但在确诊的患者中，早期病例却不足10%。因此，OSCC的早期诊断和早期预防，以及实行个体化治疗，是改善疗效和预后的关键。基于预防医学为理念的未来医学导向，采取早期防治措施，是切断疾病链的关键环节。

2 病因排序和综合序列治疗的主要内容与步骤

围绕早诊早治、早逆转和微创的目标，笔者在20多年临床和实验研究基础上，提炼和总结出以临床疗效为核心的明确的病因排序和相应的具有早期逆转作用的规范化综合序列治疗理念，具体内容和步骤如下。

2.1 相关致病因素 根据临床经验和文献，笔者将OPMDs相关的致病因素[1，9-21]进行编号，即A：口腔卫生，包括晚上不刷牙或其他刷牙欠缺问题而引起口腔不干净；B：口腔健康，包括局部牙列结构紊乱，牙龈、牙周、牙体病症，残根和残冠等牙列问题和单侧咀嚼，不良塑料义齿，金属材质长时间浸渍，有明显或不明显问题的智齿等。甚至包括无牙颌患者垂直距离、义齿的适合程度与卫生程度等因素；C：不良刺激，包括烟、酒、槟榔、金属材料及宠物等刺激；D：全身情况，包括增龄性或疾病因素所致免疫力和抵抗力缺陷，口干症等；E：精神心理等其他因素，心理特质等；F：其他不良习惯等。

2.2 病因排序 OLP相关病因的排序为ABCDE。OLK相关病因的排序为BCADFE。创伤性或增生性癌前肿物的病因排序为BACFDE。

根据临床实践经验、文献以及笔者所在课题组前期的研究[4-7，22]，白念珠菌是念珠菌类真菌中主要的相关病原菌，而且其培养阳性率在OLP非糜烂组、糜烂组和健康对照组中的差异均有统计学意义。事实上，国人的口腔卫生和口腔健康存在着许多问题，为真菌的机会性致病直接创造了条件，这些问题与OLP、OLK等的发病率和治疗效果相关性非常强。因此，临床上有必要对这类疾病按照有因可循的原则，观察和处理这些口腔卫生和口腔健康问题。

2.3 综合序列治疗 依次为：（1）进行口腔卫生宣教，指导患者鼓漱和多饮水，以及采用正确的刷牙方法，给予洁治龈上牙石、刮治龈下牙石和炎症性肉芽，以及酌情用药。笔者在临床实践中已推行20多年的刷牙要求为：每天刷2～3次以上。每次3min以上。上牙往下刷，下牙往上刷。刷毛中硬。每一下刷毛尽量刷进牙缝和牙龈沟。分段刷，每段每面做操刷，50～100下。刷完用舌尖把全口牙列各个角落扫查一遍，有需要再刷的部位继续再刷。酌情加用牙线或牙缝刷。饭后漱口喝水和再用舌尖扫查一遍。并进行其他健康宣教，比如嘱咐患者双侧咀嚼、减少言语、增加漱饮，并注意科学安排膳食营养结构和作息时间。（2）处理口腔健康问题，如覆合覆盖大小的调合，磨耗的调合，食物嵌塞的外展隙和充填尖的调合，牙体颊舌径大小和轴面外形突度的调合，孤立牙、伸长牙、倾斜牙的处治，粗糙面的调合调磨与抛光，龋齿、外伤或楔状缺损等牙体缺损的充填，龈炎、牙周炎的治疗，牙髓治疗，牙体、牙列缺损的修复，残冠、残根的处理，智齿的评估与处理，乳牙滞留的评估与处理，充填修复材料的更换和形态改善，不良义齿的拆换，无牙颌全口义齿的评估与处理，牙列不齐的正畸考虑和卫生强化，以及反复多次的调磨抛光。（3）戒烟、酒以及其他不良习惯。（4）针对不同的病情给予药物和辅助治疗：对红肿、糜烂、疼痛的病灶给予消炎、消肿、止痛、促进愈合等治疗，对于非糜烂期病灶考虑去角化、控制炎症反应、抗真菌、调整机体菌群平衡、补充维生素及微量元素、使用免疫调节制剂等治疗。患者复诊时注意酌情调整用药。（5）对患者的全身性疾病进行控制和治疗，若长期使用的药物不能排除会引起口腔相关病症的可考虑调整与更换。（6）心理疏导和人文关怀。（7）定期复诊与随访，并使卫生与健康宣教贯穿始终。（8）必要时结合血液检查和病变组织活检或病灶全切除，以明确诊断并作针对性治疗。如对怀疑和需要排除性病或结核的患者给予血液检查，对可疑有变异的病灶组织进行活检或病灶全切除（适宜于临床初步判断为癌肿的，直径1.2cm以内的病灶，并且须综合考虑患者年龄与身体状况以及颈部淋巴结B超检查情况）。还应根据临床诊治研究的需要或诊断性用药过程中的用药效果，结合所在医疗机构的接种和培养条件，考虑行菌种培养与送检。

2.4 疗效评估和复诊周期 经过上述步骤正确的综合序列治疗，OPMDs病灶好转一般表现为病变组织的颜色、形状、面积、体积、质地和疼痛好转。按照公认的痊愈、好转和无效的分类标准，总体上痊愈率可达95%，好转率可达99%，从而使一些癌前疾患的恶化可能性得以消除。与初诊时比较，一般复诊时病灶程度和面积好转可达70%～97%，并逐渐进一步好转。只要患者依从性好，复诊时病灶比前一次至少不加重（除却新发部位）。即使是复发性阿弗它溃疡，发生频率或数目、大小也可以减小和好转。

对于初步治疗后效果欠佳且怀疑有恶变倾向者，酌情于半个月至3个月内行活检。初诊时临床判断已经癌变的合适患者，给予病灶切除加相关的综合干预措施。初诊时为临界可疑恶变的患者，按照上述病因排序和综合序列治疗，根据笔者的初步临床总结，95%也可早期逆转和痊愈。1%～5%的患者不能明显体现疗效，其原因多种多样，但以依从性、信任度和心态等问题最为重要。

综合序列治疗一般以半个月为复诊周期（对少数必要者，叮嘱其1周或数日即来复诊，以密切观察）。病变基本痊愈后1～3个月再复诊。痊愈后6个月再复诊。长期无变化者1～2年复诊。复诊时始终予以口腔卫生和健康宣教。

3 OPMDs综合序列治疗的临床意义

目前临床医生和患者对OPMDs的病因和治疗原则往往不够明确。一方面，在病因诊断和治疗上缺乏准确的临床路径，导致对已经癌变或没有癌变的病灶以及临界癌变的病灶处置均不够妥善。另一方面，许多有或没有癌前病变以及处于癌前病变状态的患者，在疑病和恐癌的同时，对于基本卫生习惯和健康问题却又不够重视。基于社会人群对口腔黏膜疾病知识的贫乏，以及许多临床医生对OPMDs诊治认识的混乱，甚至无良行医情况的存在，笔者提出明确的OPMDs病因排序和综合序列治疗新思路，经过临床多年实践，效果显著，如果能进一步推广为临床路径指南的新参考，有望避免盲目将精神、心理、免疫或阴阳五行学说等因素放在OPMDs诊治的首位，而能从病因入手，循因治疗，通过以点带面来对患者进行口腔卫生与健康宣教和综合诊治，而不是盲目的反复配药、活检和化验，既有的放矢，又科学系统；并有利于国家卫生行政部门和决策者从防治癌症的层面，真正把口腔健康理念提高到一个战略性的高度。临床医生只有认识清楚，利用扎实的综合性专科基础知识和临床经验积累，才能分清主次和先后顺序，采取正确的综合序列诊治措施，从而提高OSCC早期逆转率，节约医疗资源，减少医疗经费负担，并且减少根治性手术带来的牙器官缺失以及手术创伤，使缺乏医学知识的患者能够真正理解和获益。

4 结语

笔者从最初对OPMDs的临床诊治经验和手术治疗OSCC存在创伤、毁容、并发症和后遗症等诸多问题出发，经历采用现代生物信息学技术手段探索OSCC和OLK蛋白标记物的早期诊断模型，以及对OLP癌前状态相关病原菌的早期干预，进一步提出明确的病因排序和相应的综合序列治疗新思路，既是从临床启发科研，也是将科研服务于临床，以期能为口腔肿瘤和癌前病变的病因学早期诊断、早期干预，以及微创与个性化治疗提供新思路和新依据，并作为改善临床路径的参考依据，推动我国全民口腔卫生和健康事业早日达到发达国家的水平和WHO的人类健康目标。

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2016-03-11）

（本文编辑：沈叔洪）

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310006 杭州，浙江大学医学院附属口腔医院综合科兼黏膜科（何虹）；杭州市余杭区第五人民医院口腔科（张洁銎）；浙江大学医学院口腔系（孙晓爽﹑谢尚丰﹑柳佳美﹑谢慧之，均为研究生）

何虹，E-mail：honghehh@zju.edu.cn