肥胖与结直肠癌预后关系的研究进展

向继红， 李 俊

综述与讲座

肥胖与结直肠癌预后关系的研究进展

向继红， 李 俊

随着生活方式和饮食结构的改变，肥胖人群在世界范围内广泛增加，与此同时，结直肠癌发病率也急剧升高，人们已经普遍认识到肥胖是结直肠癌发生的重要危险因素。但是，肥胖是否影响结直肠癌预后，各项研究结果却不一致。结直肠癌的筛查、早期诊断(肠镜、影像学检查、结直肠癌肿瘤标记物等)、分期(TNM分期)、治疗策略(内外科综合治疗)的细致改进以及预后标志物的发现及应用已显著的改善了结直肠癌的预后。目前，结直肠癌患者在确诊后，超过65%的患者生存期超过了5年，结直肠癌的预后影响因素中，临床病理学因素最为重要，近年来一些研究发现可以改变预后的因素，包括肥胖、肥胖相关炎症、代谢紊乱，该文就肥胖与结直肠癌预后的关系展开论述。

结直肠癌； 肥胖； 体质量指数

全世界超重和肥胖的发病率在近几十年逐步提高，尤其在高收入国家。根据2005年世界卫生组织公布的数据，全球有2000万5岁以下儿童和16亿成人(≥15岁)超重，4亿成人患有肥胖。世界卫生组织预言，到 2015年，成人中将有23亿超重和7亿肥胖患者。超重、肥胖和一些严重影响健康的疾病相关，如Ⅱ型糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病等。

目前测量肥胖的方法主要应用的有两种：(1)体质量指数(body mass index, BMI)是最常用的方法，BMI=体重(kg)/身高(m2)。WHO规定25 kg/m2≤BMI< 30 kg/m2超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖[1]；(2)内脏脂肪面积：用CT扫描第四、五腰椎水平，正常情况下内脏脂肪面积≤130 cm2，此标准可用于诊断腹型肥胖，误差较小。本文主要采用BMI指数作为肥胖指标。

1 肥胖与结直肠癌预后

近年来，有关肥胖与癌的关系的研究显示，因肥胖而使患病率、死亡率增高的癌症有乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、胆囊癌、肾癌、食管癌等[2-3]。BIANCHINI等[4]于2002年发表于Lancet Oncology的研究结果发现，与 BMI≤22 kg/m2组相比，BMI≥28.5 kg/m2组结肠癌发病风险男性增高1.6倍，女性增高1.3倍。

肥胖不仅与结直肠癌发生相关。相关研究发现肥胖(BMI≥30 kg/m2)对结直肠癌的预后存在不利影响[5-6]。DIGNAM等[7]对4 288例结肠癌患者包括Dukes B期患者(T3～4N0M0)和Dukes C期患者(T1～4N1～3M0)进行3～5年随访，发现结肠癌患者中超胖者(BMI≥35 kg/m2)复发或再发新结肠癌的危险性较正常体重者(BMI：18.5～24.9 kg/m2)高(HR=1.38，95%CI1.10～1.73)，肥胖患者死于结肠癌的风险也较超重患者(BMI≥25 kg/m2)高。MEYERHARDT等[8]研究发现，女性直肠癌患者(Ⅱ期和Ⅲ期)在确诊时伴有BMI≥30 kg/m2，其死于直肠癌复发的风险是BMI<30 kg/m2的女性患者的2倍(95%CI:1.07～1.67)，与之相比，男性结肠癌患者(Ⅱ期、Ⅲ期)在确诊时伴有BMI≥30 kg/m2者发生原位复发的几率相对于BMI<30 kg/m2者高。另外，HAYDON等[9]对526例确诊为结肠癌患者进行随访，结果显示患者体重每增10 kg，其死于结肠癌的风险增高1.33倍。

关于肥胖对结直肠癌预后的影响存在不同的结论。NIKIFOROS等[10]研究提示，肿瘤分期是直肠癌术后无病生存期和总生存期的独立危险因素(P<0.01)，尽管肥胖增加了肿瘤切除的难度，但是肥胖却不会影响直肠癌TME后的预后。LINEBARGER等[11]研究认为，肥胖并不影响淋巴结的检出，从而不会对患者预后判断造成影响。CHERN等[12]通过对T3/4和(或)N1的596例直肠癌患者术后生存期进行随访，发现肥胖(BMI≥30)只延长手术操作时间和住院周期，但是对直肠癌术后长期生存无影响。MEYERHARDT等[13]通过对1 053例结肠癌患者(Ⅲ期)进行Cohort研究，其结果显示BMI和体重改变与增加结肠癌患者复发和死亡的风险无显著联系。相关研究也得出了类似结论[14]。

2 肥胖影响结直肠癌预后的可能机制

众多国内外研究报道超重和肥胖增加多种癌的危险性，如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌(绝经后期)、肾癌、胆囊癌等。肥胖导致肿瘤发生的可能机制有：

(1)胰岛素抵抗。WATKINS等[15]的体外实验研究证实了结直肠组织存在胰岛素受体，胰岛素抵抗者的血清胰岛素浓度增高，高浓度胰岛素与结直肠胰岛素受体结合，发生一系列变化，从而导致结直肠癌。但是，该实验只能说明胰岛素抵抗可能能导致结直肠癌，但胰岛素抵抗是否增加结直肠癌复发风险仍需要相关实验证实。MCKEOWN-ESSEN[16]与GIOVANNUCCI[17]提出了胰岛素抵抗-结肠癌假设，认为胰岛素抵抗以及高胰岛素血症可引发各种恶性肿瘤。

(2)与肥胖相关的慢性炎症。ESPOSITO等[18]研究发现肥胖患者血清中TNF、IL-6、炎性因子及C反应蛋白升高，从而认为脂肪以及葡萄糖的过度堆积导致了体内形成促炎及氧化环境，进而导致结直肠癌的发生。MCMILLAN等[19]报道术前C-反应蛋白(CRP)≥10 mg/L与总死亡率(HR=2.63，95%CI：1.42～4.88)和肿瘤特异性死亡率(HR=3.47，95%CI：1.59～7.60)显著相关，CHAN等[20]报道抗炎治疗，特别是服用阿司匹林，有助于提高结直肠癌患者生存率。另外，近期发现脂肪酸合酶(FASN)是肥胖影响结直肠癌预后的一个因素。OGINO等[21]等通过大型队列研究发现，超重及肥胖患者(BMI≥27.5 kg/m2)的FASN过度表达可能导致不良的预后，但该实验指出，非肥胖患者FASN高表达却能改善预后。

3 讨论

肥胖似乎与结直肠癌的预后有某种联系，有以下几个可能的原因导致结论的不一致：

(1)测量肥胖方法的选择 BMI是肥胖的粗略估计方式，其缺点在于没有把脂肪分布纳入考虑范围。中心型肥胖被认为与代谢紊乱关系更为密切[21]，但相关研究使用CT评估内脏脂肪分布，发现内脏肥胖与不良预后息息相关[5]。故对肥胖的判断在将来的研究中应该采取多种判断方法，或许可以更加精确的研究肥胖与结直肠癌发病及预后的关系。

(2)肥胖、机体缺乏锻炼、饮食摄入三者之间的相互影响导致在研究中不能完全将这三者完全独立进行研究和比较，从而很大程度上影响研究结果。HAYDON等[9]报道结直肠癌确诊后和治疗期间积极进行身体锻炼的患者，相对于不进行身体锻炼的患者，肿瘤复发或死亡风险都明显下降。另外，饮食因素与肥胖密切相关，可能影响到肥胖与结直肠癌复发和生存的关系，从而干扰研究结果。西方饮食的特点是高热量、高脂肪、高糖、高蛋白，而东方饮食则主要是高纤维。在发病前、治疗期间以及治疗后，主要摄取西方饮食的患者总死亡率明显上升[13]。

综上所述，结直肠癌患者数量庞大，但预后却不尽相同，在过去十几年内，结直肠癌特异性预后标记物使得结直肠癌早发现、早诊断以及更好判断复发有了长足的进展，如KRAS、EGFR、MSI、CEA、Ca199等，加之影像学如CT、MRI，肠镜检查及活检，对结直肠癌的诊断及预后判断都有极大的帮助，但这些检查方法只能诊断疾病，却不能指导医生和患者采取措施改善预后。肥胖是一个可以改变的结直肠癌危险因素，可以通过减肥手段消除。不断增加的肥胖患者与不断增加的结直肠癌患者复发/死亡率，从中我们可以推测肥胖与不良预后可能存在某种联系。要进一步研究肥胖与结直肠预后的关系，有必要进行严格的前瞻性随机对照试验，其结论能够更好的指导肥胖患者改善预后。

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610081 四川 成都，成都大学附属医院 普外科

向继红，女，本科，护士，研究方向：结直肠癌的诊断和护理，E-mail: 250020293@qq.com

李 俊，男，主治医师，研究方向：结直肠癌的诊断和治疗，E-mail:junl_paper@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.01.015

1674-4136(2016)01-0051-03

2015-07-07][本文编辑：李筱蕾]