中药藤梨根与消化系统肿瘤治疗相关研究进展

徐楚韵 申力 张光霁⋆

中药藤梨根与消化系统肿瘤治疗相关研究进展

徐楚韵 申力 张光霁⋆

消化系统肿瘤主要是指发生在食管、胃、肠、肝、胆囊、胰腺等消化器官部位的肿瘤，我国胃癌发病率13.08%、肝癌发病率11.6%、食管癌发病率9.3%、大肠癌发病率8.89%［1］，消化系统肿瘤占全部癌症发病率43.3%。中药作为天然化合物，毒副作用小，近年来在抗肿瘤药物研究中受到重视。中药藤梨根作为临床治疗胃癌的常用药物，具有清热解毒，软坚消肿之功效，其提取的主要成分为黄酮、三萜、甾体、蒽醌、酚酸、糖类以及其他多种类型化合物。研究发现藤梨根具有抗肿瘤、调节免疫等作用，可用于治疗消化系统癌症［2］。本文对藤梨根用于消化系统肿瘤的治疗综述如下。

1 藤梨根概况

中药猕猴桃根，为猕猴桃科植物猕猴桃（藤梨）的根，又称藤梨根；性平，味甘、微酸，主要分布在中国的陕西、江西、湖南、湖北、福建、浙江、河南、安徽等省，具有健胃、清热、利湿的功效，可用于治疗肝炎、风湿性关节炎、痢疾、丝虫病、胃癌、乳腺癌等病症［3，4］。关于其抗消化系统肿瘤的记载，在《河北中草药》已有描述，其言： “能清湿热 、利黄疸 、且有促进食欲，畅通乳络之功。适用于湿热黄疸、消化不良及乳汁不下等症。能祛风除湿、消痈医疡，适用于风湿痹痛、关节肿痛，以及疔疮、痈疮，跌打损伤等症。有抗癌作用，尤对胃肠道癌肿疗效较佳”。

现代药理研究发现，藤梨根主要成分有黄酮、三萜、甾体、蒽醌、酚酸、糖类和其他多种类型化合物，其中以三萜类成分为主。三萜类成分有乌苏烷型、齐墩果烷型；黄酮类成分主要为黄烷类、双黄烷类、黄酮醇类及二氢查耳酮类；甾体及其苷类成分有豆甾烷、麦角甾、谷甾醇、胡萝卜苷，其所含的醌类成分以大黄素型为主。目前从中华猕猴桃根中分离出的酚酸类成分有8种，而其挥发油成分有41种。此外，中华猕猴桃根中含有的多糖是一种具有抗细菌感染作用的免疫调节剂［5］。

2 藤梨根抗消化系统肿瘤机制

2.1 抑制肿瘤细胞增殖 大量实验研究已证明藤梨根对消化系统肿瘤细胞有显著抑制作用。Zheng GY等通过实验证明，藤梨根提取物总皂苷能够抑制肝癌细胞Bel-7402和MHCC-97增殖，又通过transwell实验证明藤梨根提取物具有抑制肝癌细胞Bel-7402和MHCC-97粘附，入侵、流动和迁移的能力［6］。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是机体维持正常生理活动所必需的一种细胞的程序性死亡，其能够主动清除对机体无用及有威胁的细胞。宋文瑛等［7］通过CCK-8实验证明藤梨根提取物能抑制SGC-7901细胞的生长，诱导细胞凋亡，诱导凋亡的机制可能是通过激活p38MAPK路径和进一步激活Caspase9和PARP，最终导致细胞凋亡。阮善明等［8］通过裂解蛋白、聚丙烯酞胺凝胶电泳等一系列实验发现，以藤梨根为主要作用成分的解毒三根汤含药血清作用于结肠癌CT-26细胞后，凋亡抑制蛋白Bcl-2 存在明显的降低，同时Bax、Caspase-3、P53等促凋亡蛋白表达显著升高，表明解毒三根汤对细胞的抑制作用可能与通过改变凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Capase-3、P53的表达相关。

2.3 增强免疫作用 机体免疫功能失调是肿瘤发展的必要条件，因此激发和增强机体的免疫功能，控制和杀灭肿瘤细胞，能够对肿瘤治疗产生积极作用。白新鹏等［9］研究发现美味猕猴桃根中三萜化合物具有保肝降酶，提高免疫功能的作用，能够显著提高单核巨噬细胞吞噬指数，提高免疫力低下小鼠溶血素含量。

2.4 逆转多药耐药作用 多药耐药性是目前造成化疗效果不佳的主要原因，其不仅会使肿瘤细胞对一种药物产生耐药性，同时也会对作用机制完全不同的药物产生耐药性。因而，探索逆转多药耐药的机制具有十分重要的意义。姚庆华等［10］通过对复方藤梨根制剂的研究发现，藤梨根制剂具有部分逆转荷瘤裸鼠的多药耐药性的作用，其逆转效果与剂量相关；其作用机制是抑制肿瘤组织细胞膜上P - gp的活性或下调P - gp的表达，以此增加肿瘤组织细胞内抗肿瘤药物的蓄积浓度，从而起到逆转耐药作用。

2.5 抑制肿瘤血管生长 肿瘤的生长依赖于血管的生成，肿瘤从最初的无血管状态发展至后期拥有丰富血管的快速增殖阶段，均离不开新生血管的作用。新生的血管为肿瘤提供充足的营养，在肿瘤的增殖、侵袭、转移等各个环节中发挥作用。探索有效抑制肿瘤血管生长的途径是抗肿瘤研究的关键问题之一。李昊等［11］应用基因芯片研究发现藤梨根能下调uPA、 uPAR 、FGFR2基因表达，表明其对肿瘤新生血管有抑制作用，能在一定程度上阻断肿瘤的侵袭和迁移。Zheng GY等［12］通过实验研究发现，猕猴桃根总皂苷可以有效地抑制肝癌生长和转移，抑制微脉管的形成，下调bFGF 和VEGF的表达，从而影响肝癌血管的生成，最终抑制肿瘤生长。

3 对消化系统肿瘤的治疗作用

3.1 对食管癌的治疗作用 藤梨根对食管癌的治疗作用，主要通过诱导食管癌细胞凋亡来实现。国宏莉等研究发现将藤梨根不同药物浓度作用于食管癌细胞Eca-109 细胞后，能观察到明显的凋亡特征。其研究结果显示藤梨根能明显抑制 Eca-109细胞的生长；同时应用免疫组化SP法检测后，用药组Bax蛋白表达增强，Bcl-2表达减弱；且同时伴有Caspase-3 及Caspase-9 蛋白表达明显增强。这充分说明由Eca-109线粒体介导的内部凋亡通路中与细胞凋亡相关的因子均被藤梨根诱导激活，从而实现肿瘤细胞的凋亡［13］。孙雪飞等［14］经研究发现藤梨根乙酸乙酯提取物可明显诱导食管癌细胞EC109细胞凋亡，并呈现出浓度与时间相关趋势。在细胞内［Ca2+］i变化的激光共聚焦显微技术测定结果中，各干预组在用药后12h，细胞内［Ca2+］i明显升高，且具有剂量依赖性。实验结果表明藤梨根乙酸乙酯提取物可以通过升高食管癌细胞内［Ca2+］i实现诱导食管癌细胞凋亡。

3.2 对胃癌的治疗作用 藤梨根对胃癌的治疗作用主要与抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡相关。李昊等［11］经基因芯片研究发现藤梨根作用于胃癌细胞后，多条与胃癌转化相关的基因随即出现差异性改变，其中包括上调肿瘤坏死因子、TRAILR2基因，下调生长因子受体CerB2基因的表达，诱导和促进细胞凋亡；下调细胞周期调控的调节因子CyclinE和上调TP53的表达，抑制肿瘤增殖。郭洁等［15］研究发现藤梨根作用于BGC-823时，在实验浓度范围内呈浓度依赖性促进细胞凋亡；同时，藤梨根提取物在实验范围浓度内均能上调细胞中Bax表达水平，实验证明，藤梨根促进胃癌细胞凋亡的细胞机制与Bax、P53和 Bcl-2的表达密切相关。饶敏等以MTT比色法和集落形成法观察细胞生长增殖情况，结果显示野生猕猴桃根水煎液对人胃癌细胞的生长、增殖均有较好抑制作用，且有一定的浓度依赖性；通过Westernblotting检测显示，随着药物浓度的增加，Caspase-3活性片段蛋白的表达水平也在增加，由此表明该药抗肿瘤作用的机理之一是介导肿瘤细胞凋亡［16］。

3.3 对大肠癌的治疗作用 藤梨根对大肠癌的治疗作用，由促进肿瘤细胞凋亡、 抑制增殖来共同完成。陈永杰等［17］采用MTT法检测发现藤梨根提取物对人大肠癌LoVo细胞有显著抑制作用，其抑制作用与药物浓度和作用时间呈依赖性；琼脂糖凝胶电泳法观察实验结果表明藤梨根提取物有诱导LoVo细胞凋亡的作用，凋亡的程度与药物浓度呈正相关；经免疫化学法研究发现藤梨根提取物能通过下调Bcl-2的表达，促进 Bax、Caspase-3的表达来实现其对肿瘤细胞的抑制增殖和诱导凋亡。

3.4 对肝癌的治疗作用 张虹等［18］在复方壁虎藤梨根抗肝癌的研究中发现壁虎粉和藤梨根之间具有协同作用，两者组合能够在在较低的浓度下，对肝癌细胞产生明显的抑制作用。Ku CY等［19］在研究中发现藤梨根提取物对肝癌细胞具有显著的抗癌作用，其能够抑制VEGFR2激酶活动，通过VEGFR2-Src-FAK途径抑制肝癌细胞转移侵袭。

4 展望

肿瘤是严重危害人类生命健康的疾病之一，中医药作为肿瘤现代综合治疗的重要组成部分，具有多靶点、多环节、多效应的特点，能够在抑制、杀伤肿瘤细胞、改善症状与体征，及减轻放化疗不良反应、延长患者生存期等方面发挥重要作用，应用中医药理论指导肿瘤防治，研制治疗肿瘤的高效低毒中药新制剂，已经成为公认的提高肿瘤综合防治水平的新突破口。

1 中国医学论坛.2013最新研究解析中国肿瘤流行病谱.中国医学论坛报.2013.

2 Guan D，Zhang Z， Yang Y，et al.Antioxidant and antitumor activities of water extracts from the root of Actinidia kolomikta.EXP THER MED.2011， 2（1）：33～39.

3 江苏新医学院.中药大辞典（下册）.上海：上海人民出版社，1977.

4 全国中草药汇编编写组.全国中草药汇编（上册）.北京：科学出版社，1975.

5 王鑫杰，缪浏萍，吴彤.中华猕猴桃根化学成分与药理活性研究进展.中草药，2012，43（6）：1233～1240.

6 Zheng GY， Xin HL， Li B， et al.Total saponin from root of Actinidia valvata Dunn prevents the metastasis of human hepatocellular carcinoma cells.Chin J Integr Med.2012， Mar；18（3）：197～202.

7 宋文瑛，许冠华，张光霁.猕猴桃根多糖对人胃癌SGC-7901细胞增殖、凋亡及p-p38表达的影响.中国中西医结合杂志，2014，34（3）：329～333.

8 阮善明，沈敏鹤，李梦婷，等.清热解毒法基于Bcl-2/Bax等凋亡信号通路调控结肠癌的研究.中华中医药学刊，2013，31（7）：1531～1534.

9 白新鹏，裘爱泳，杨艳杰.美味猕猴桃根中富含三萜化合物部位的保肝作用研究.中国食品科学技术学会第五届年会暨第四届东西方食品业高层论坛论文摘要集，2007：150.

10 姚庆华，金 霞，郭 勇.复方藤梨根制剂对K562/ADM多药耐药作用的体内实验研究.中华中医药学刊，2010，28（3）：635～637.

11 李昊，杨慧萍，鲁小青.应用基因芯片研究藤梨根对胃癌细胞的作用.同济大学学（医学版），2010，31（1）：45～48，52.

12 Zheng GY， Xin HL， Xu YF，et al.Total Saponin from Root of Actinidia valvata Dunn Inhibits Hepatoma 22 Growth and Metastasis In Vivo by Suppression Angiogenesis.Evid Based Complement AlternatMed，2012：432814.

13 国宏莉，李江华，李 斌，等. 藤梨根诱导人食管癌Eca-109细胞凋亡的调节机制.实用癌症杂志， 2011，26（2）：120～123.

14 孙雪飞，裴艳涛，杨国涛，等.藤梨根提取物对食管癌EC109细胞抑制作用.中国公共卫生，2011，27（12）：1601～1603.

15 郭洁，王小平，白吉庆.藤梨根提取物对人胃癌BGC细胞凋亡及Bax蛋白表达的影响.亚太传统医药，2014，10（13）：12～13.

16 饶 敏，吴宁，李红梅，等.野生猕猴桃根水煎液对人胃癌细胞的抑制作用及机制.山东医药，2012，52（1）：37～38.

17 陈永杰，史仁杰.藤梨根提取物对大肠癌LoVo细胞增殖的抑制作用及诱导凋亡的影.世界华人消化杂志，2012，20（18）： 165～1661.

18 张虹，向俊锋，戴玮，等.复方壁虎藤梨根对肝癌细胞的抑制作用研究.中药新药与临床药理，2010，21（2）：130～133.

19 Ku CY，Wang YR， Lin HY， et al.Corosolic Acid Inhibits Hepatocellular Carcinoma Cell Migration by Targeting the VEGFR2/Src/FAK Pathway.PLoS One，2015，10（5）：e0126725.

浙江省自然科学基金（LQ13H290001）

310053 浙江中医药大学