脂肪坏死与重症急性胰腺炎

徐劲　彭燕

628000　四川泸州，四川医科大学附属第一医院消化内科



·综述与讲座·

脂肪坏死与重症急性胰腺炎

徐劲彭燕

628000四川泸州，四川医科大学附属第一医院消化内科

2012年出台的急性胰腺炎(AP)亚特兰大分类标准将AP分为轻症急性胰腺炎(MAP)、中度重症急性胰腺炎(MSAP)和重症急性胰腺炎(SAP)。临床上以MAP多见，其病死率<1%～2%。但是当AP进展为SAP时，其病死率高达36%～50%[1]。因此，临床医师对疾病严重程度的早期预见非常重要。大量流行病学调查发现腹型肥胖患者发生SAP的风险明显增加[2-4]。肥胖也被亚特兰大修订标准纳入独立危险因子一栏[5]。那么脂肪坏死是AP严重程度的病理表现还是与病情进一步加重有关？这一问题引起了许多研究人员的兴趣，并且开展了大量的临床及动物实验。本文就目前的研究现状作一综述。

胆结石胆囊炎、乙醇、高脂血症是AP发病的三大常见病因，病因是否与病情严重程度相关尚无定论。Cho等[6]比较胆源性和酒精性AP患者临床过程异同，发现酒精性AP患者发生超过48 h器官功能衰竭病例占24%，而胆源性AP仅占1.3%；153名AP患者中4例病死，均来自酒精性AP。因此，酒精性AP较胆源性AP临床过程更易发展为SAP。徐海峰等[7]采用回顾性方法分析探讨AP病因与其严重程度的关系时发现，与胆源性、酒精性及其他原因相比,高脂血症性发生MSAP、SAP的概率更高。同样，黄晓丽等[8]比较了胆源性及高脂血症性AP两组患者，发现高脂血症性AP组各项评分在入院48 h时均高于胆源性AP组，且前者并发胰腺囊肿、2型糖尿病的概率高于后者，病死率也高于后者。但是早期的研究报道胆源性AP患者病情更重、并发症更多、病死率更高[9]，这可能由于近年来开展较多内镜及介入治疗新手段，导致胆源性AP临床发展与预后的改变。因此，AP病因是否是病情预后的危险因素尚存较多争议，高脂血症AP患者似乎更易发生SAP。Sandhu等[10]回顾性列队研究发现，血三酰甘油>20 mmol/L(1 772 mg/dl)的患者容易并发AP，而当高三酰甘油血症患者合并胆源性AP时，患者更易发生多器官功能衰竭(MSOF)及局部并发症易进展为SAP[11-12]。

流行病学研究显示，SAP与肥胖和腹腔脂肪含量相关[13-15]。体重指数(BMI)超过肥胖标准、腰围越粗的患者易发生早期休克、肾功能及呼吸功能的损伤，住院时间明显延长[16]。肥胖与SAP发病率的关系主要有以下几种观点：(1)肥胖本身可引起身体的慢性炎症状态[17]，肥胖患者胰腺内的炎症反应明显增强。(2)肥胖患者腹膜后脂肪堆积，容易并发坏死、脓肿形成，胰腺外科手术后局部并发症的风险增加[18]。(3)肥胖患者的膈肌及胸廓的运动受限，肺通气/灌注比例失调[19]，导致低氧血症加重胰腺损伤。(4)肥胖患者胰腺局部微循环明显降低。Leary等[20]利用多断层CT扫描AP患者腹部及盆腔，通过图像分割软件发现腹腔脂肪含量越高者，其局部及全身并发症越多、病情越易发展为SAP、病死率越高。Yashima等[14]发现腹腔脂肪体积较腰围及体重指数与假性囊肿形成、全身炎症反应综合征联系更密切，腹腔脂肪体积含量越高越容易发生SAP。坏死性胰腺炎往往伴随内脏脂肪坏死，其代谢产物被认为是促进AP向SAP发展的罪魁祸首。

AP时胰腺基底部通透性的增加导致胰脂肪酶的泄露，导致脂肪水解、坏死。Navina等[21]发现胰腺炎动物模型腹水中的脂肪酶活性明显增加。Patel等[22]用蛙皮素制造了经典大鼠胰腺炎模型，解剖死亡肥胖大鼠发现，广泛脂肪坏死物中胰脂肪酶的含量及活性明显增加，而应用胰脂肪酶抑制剂的对照组则无脂肪坏死的发生。对胰腺坏死物气相色谱分析发现坏死物中非酯化脂肪酸主要由长链不饱和脂肪酸(UFAs)构成，且其脂毒性明显强于饱和脂肪酸(SFAs)[23]。

Neol等[24]收集患者胰腺坏死物(NCs)样本液、胰腺假性囊肿(PCs)样本液及胰腺囊肿样本液，发现脂肪酸在NCs中的浓度明显增高。为明确是哪种成分导致了坏死物的形成，他们制作了AP动物模型，发现仅有三油酸甘油酯组 97% 的大鼠出现了胰周脂肪坏死、SAP 相关细胞因子增高以及UFAs升高，并出现MSOF，但这一结果在三油酸甘油酯 + 奥利司他组被抑制。三油酸甘油酯组致死率高达97%，而其他组均无胰腺坏死的病理学依据，无死亡发生。这项研究结果说明胰周脂肪的脂解作用可以促进MAP向SAP发展，与胰腺坏死程度、急性炎症反应无关，而胰腺炎模型组死亡率与MSOF发生率息息相关。采用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的缺口末端标记技术 (TUNEL)发现，脂毒性相关的急性呼吸窘迫综合征的肺组织中TUNEL阳性细胞明显增加，肺泡灌洗液中乳酸脱氢酶、蛋白总量均明显增加。此外，TUNEL阳性细胞、肾小管上皮细胞脱落、肾损伤分子-1(KIM-1)均在三酰甘油组有表现，而这些有害改变在未给予三酰甘油组或奥利司他组均未呈现[25-26]。AP发病时，脂肪坏死代谢产物UFAs通过抑制线粒体复合物I和V[21]，导致细胞内ATP耗竭，腺泡半胱氨酸蛋白酶3/7短暂激活[27]，促发内皮细胞、心肌细胞、胰腺β细胞等重要组织脏器组成成分的凋亡、坏死。 此外，急性炎症反应期大量中性粒细胞浸润胰周坏死脂肪，分泌大量过氧化物酶催化次氯酸生成，在胰脂肪酶活性明显增强的环境中产生大量卤代脂质[28-29]。这些卤代脂质具有内皮细胞毒性、诱导白细胞与内皮细胞黏附、杀伤红细胞等作用，而腹水中聚集大量卤代脂质、或者是通过门脉系统进入周围血液循环后加重局部与远端器官的损伤[30-31]，促进AP向SAP的转换。 腹腔坏死脂肪是产生炎症递质的源头[21、32]。Neus等[32]发现坏死脂肪中炎症因子TNF-α表达明显增加，抗炎因子IL-10表达减少，腹膜巨噬细胞活性明显增加，因此腹腔脂肪坏死物还可通过加重全身炎症反应综合征影响病情。异前列腺素是氧化应激可靠的生物标记，与严重的急性炎症反应密切相关[33]，早期研究中发现内脏脂肪中异前列腺素含量较皮下脂肪含量高出2倍多[34]。在AP动物模型中发现异前列腺素在血清及腹水中表达增加，而肥胖组增加更明显[35]。它与肥胖胰腺炎患者的病情严重程度相关，与其强大的缩血管作用有关，导致了血流动力学参数改变[33]，因此早期抗氧化治疗对于胰腺炎患者非常重要。

脂肪细胞分泌脂肪因子有调节炎症反应的潜力。瘦素是一种促炎因子[14]，而脂联素是一种抗炎递质[36]。肥胖患者体内瘦素表达增加，脂联素表达减少[37]，导致促炎、抗炎失衡。研究发现脂肪因子与AP病情严重程度有良好相关性[38-40]。Nicholas等[41]建立肥胖大鼠AP模型，发现高瘦素表达组较瘦素缺失组胰腺病理改变严重、血浆细胞因子及趋化因子表达更高，认为脂肪因子环境改变可能参与SAP的发生。

肥胖脂毒性在AP进行性加重的病程中发挥了举足轻重的作用，导致病死率升高的不是胰腺坏死本身，而是脂肪坏死的脂解作用产物UFAs。奥利司他作为脂肪酶抑制剂常被用于研究胰酶在胰腺炎病程中发挥的作用，奥利司他组较对照组UFAs产生减少、AP预后明显改善[21-23]。胰腺炎实验中，Pini等[42]发现罗格列酮可明显提高肥胖大鼠存活率，促进其全身情况的修复，与对照组相比较，肥胖组大鼠血清IL-6、半乳糖凝集素3、骨调素、基质金属蛋白酶抑制剂水平明显降低，并且实验后较实验前脂肪含量也有所增加，因此推测罗格列酮主要是通过改善代谢及炎症环境来阻断病情的恶化，促进全身情况的恢复。Malecki等[43]在AP大鼠发病后分别给予罗格列酮、奥利司他、趋化因子2受体拮抗剂RS102895，结果并不能明显改善AP病情严重程度。动物实验发现引流胰腺炎大鼠腹腔积液可以提高存活率，但是临床数据表明腹腔灌洗并不能明显改善胰腺炎患者病死率[44]。这些实验结果存在争议与是否给予及时治疗有关，发病时给予积极的胰脂肪酶抑制剂可明显改善预后，而发病后给予治疗已经存在严重SIRS且并发全身多系统器官功能损伤者，则预后差。目前AP的治疗以支持治疗为主，尚无确切有效的针对治疗。 因此，减少胰腺炎的发病率、病死率重在疾病的预防。肥胖、高脂血症是SAP的独立危险因素，减轻体重、降低高脂血症是减少SAP发病率及病死率的途径。另外，韩国个案报道提到给予一名高脂血症性AP患者持续胰岛素泵入，在病程第5天血脂明显降低，临床症状及实验室指标也明显改善，可能与胰岛素通过激活脂肪酶降低血三酰甘油水平有关[45]。

总之，内脏脂肪坏死产生的大量UFAs直接或间接毒性作用导致全身多器官功能衰竭，促进AP向SAP的发展。减轻UFAs脂毒性是最佳治疗手段，但目前尚无明确有效的药物或其他治疗方式。因此对疾病病情程度的早期预见是非常重要的，患者内脏脂肪体积的测定为临床医师提供一个直观、量化的指导作用，但因急性炎症期渗出，导致脂肪CT值增加，一定程度影响影像科医师的判断[20]。因此临床医师需结合患者其他指标尽可能准确评估病情。

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(本文编辑：吕芳萍)

(收稿日期：2015-07-17)

通信作者：彭燕，Email: 760291440@qq.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.016