前列地尔在预防高危患者冠脉介入术后对比剂肾病中的应用

邓根群（综述） 郑晓群（审校）

综述

前列地尔在预防高危患者冠脉介入术后对比剂肾病中的应用

邓根群（综述） 郑晓群（审校）

对比剂肾病；前列地尔

目前，伴随影像医学和心血管介入诊疗技术的快速发展，对比剂在临床上的应用十分广泛，对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）的发生率也相应增加，成为医院获得性急性肾损伤的第三位原因[1，2]。临床上能够增加CIN发生的危险因素包括慢性肾功能不全、糖尿病、血容量不足、多发性骨髓瘤、过量应用对比剂、高龄[3]。随年龄增长引起的机体生理机能退化及许多慢性疾病的发生，都增加了老年患者CIN的发生率。因此，高龄是增加CIN发生的重要危险因素[4]。在一系列的预防保护措施应用下，CIN仍是老年心脏病介入治疗患者所面临的严峻挑战。临床上尚无有效治疗CIN的方法，故预防CIN的发生尤显重要。水化疗法是当前公认的经典预防措施[5]。水化疗法是保护肾功能最为简单的方法。水化疗法可以增加肾血流量，减轻肾髓质的缺血，增加尿量，防止肾小管堵塞，预防CIN引起的肾功能降低和形态学变化[6]。但对于高危患者，此方法并不能完全避免CIN的发生。Solomon[7]的研究发现，有11%的慢性肾功能不全患者在补液后仍发生了CIN。因此，有必要探讨有效的预防CIN的药物。本文就CIN发病机制和预防措施及前列地尔在CIN预防中的作用作一综述。

1 CIN定义、发病机制及病理改变

CIN诊断标准尚不统一，多采用的标准是应用含碘对比剂后2～3天内血清肌酐水平较基线水平升高≥25%或0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），并排除其他原因所导致的肾功能障碍。确切发病机制尚未完全阐明，可能的机制如下。

1.1 肾脏血流动力学改变与CIN 对比剂（contrast media，CM）对肾血流动力学的影响是，应用CM后首先引起肾血管扩张（这一过程较短暂），反射性地诱导内皮素等缩血管介质释放，引起肾血管收缩，且该收缩表现为持久性、进行性的。这种严重的肾血管收缩必然导致血液由肾髓质流向肾皮质，最终造成髓质缺血。

1.2 CM对肾小管的毒性作用 CM导致肾小管直接性与继发性损伤。直接性损伤表现为CM对肾小管上皮细胞的毒性作用，肾近端小管是最常见损害靶点，其对外来侵袭较为敏感。

CM可导致细胞内钙离子超载和三磷酸腺苷（ATP）减少，引起细胞膜通透性减低和细胞间紧密连接的重新分布，甚至造成肾小管细胞剥离。

CM对肾小管细胞的毒性作用不仅与CM的渗透压有关，还与CM的分子结构、黏滞性和电离度等因素有关。CM对肾小管的继发性损害主要表现在缺血和缺氧损伤两方面。

1.3 CM与氧自由基损伤 氧化应激反应中氧自由基的介导在CIN的发病机制中起着重要作用。活性氧（ROS）在氧化应激过程中所起重要作用，主要是ROS与组织蛋白的某些氨基酸残基亲和力较强，结合后使蛋白质容易水解、聚合、交联，进而引起细胞结构及功能异常。

1.4 免疫因素 研究表明，CIN与自身免疫反应存在一定联系。一般认为CM可以作为过敏原进入机体，并诱导机体形成与之相对应的抗体，二者结合成抗原抗体复合物。该复合物沉积于肾单位，导致肾脏产生免疫相关性炎症反应，以此方式参与CIN的形成。

2 流行病学和危险因素

一般情况下，普通人群CIN发生率很低，不足1%，但伴有危险因素的患者CIN发生率明显升高。

2.1 基础肾功能不全 肾功能不全患者CM清除缓慢（较肾功能正常者延长14～82 h），扩血管反应降低，对CIN的发生、发展起着重要作用，是CIN的重要独立危险因素。

一项对7586例经皮冠脉介入治疗（PCI）后患者的研究中，血肌酐176.8～256.4 mol/L的患者CIN发生率为22.4%，血肌酐大于265.2μmol/L时发生率为30.6%，而血肌酐小于97.2 pmol/L的患者CIN发生率仅为2.4%。

美国国家肾脏病基金会制定的肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI）建议临床医师应根据估算肾小球滤过率（eGFR）的计算公式［肾脏病饮食调整研究公式（MDRD公式）］评估肾小球滤过率。

2.2 糖尿病 绝大部分研究显示糖尿病是CIN发生的独立危险因素。最近一项对570例行PCI术的基础肾功能正常（血肌酐＜114.92 pmol/L）患者的研究显示，糖尿病患者CIN的发生率为12.3%，较健康人高，且更易出现少尿并需透析支持。另有研究表明，糖尿病患者CIN发生率为5.7%～29.4%，肾功能正常且不存在其他危险因素时，其发病率与非糖尿病者一样。

2.3 CM因素 CM的种类，给药的剂量、频率及途径均可对CIN的发生率产生影响。一项荟萃分析表明，高渗CM高危患者比低渗CM高危患者CIN发生率更高。

2006年的国际对比剂肾病专家共识（CINCPW）认为，高危患者大剂量使用CM（大于100 ml）会导致更高比例的CIN；并认为不存在用量的阂值，即使20～30 ml的CM对于极高危患者也可导致CIN。临床上可通过参考Ciganoa计算公式，最大推荐CM用量=5 mix体质量（kg）/基础血肌酐指导用量。

2.4 其他危险因素 包括近期使用某些药物（如利尿剂、非甾体类药物及二甲双胍等）、有效血容量减少（充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、低血压、脱水）、内皮细胞功能损害（高龄、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、吸烟）、贫血、低蛋白血症、代谢综合征等。

3 预防措施

3.1 非药物措施 迄今为止，CIN一旦发生尚无有效对策。对于CIN的预防措施目前主要包括以下三个方面：基础肾功能评估、水化、控制对比剂剂量等，其中水化治疗的效果得到了临床工作的认可。目前国内外指南大多给出了预防对比剂肾病的水化建议：根据2011年的《美国心脏病学会指南》推荐，在血管造影和（或）血管成形术前后进行水化是降低对比剂肾病（CIN）发生风险最有效的措施。同样，欧洲泌尿生殖放射学会推荐主要的CIN预防措施是确保足够的水化。我国《对比剂肾病中国专家共识》也指出，如果患者不能通过口服方法进行水化，则应考虑在对比剂给药前6～12小时、给药后4～12小时给予水化，即采取静脉输注0.9%生理盐水100 ml/h。而对比剂的用量推荐：最大对比剂用量=5 ml×体重（kg）/Scr（mg/dl）。复杂病例可分期行PCI，两次间隔最好超过2周，避免短时间内使用大剂量对比剂。

预防CIN的措施还有:停用肾毒性药物，包括双胍类降糖药、非甾体抗炎药（NSAID）、两性霉素B、氨基糖苷类、他克莫司和环孢霉素A等；合理使用对比剂（选用低渗或等渗非离子型造影剂），必要时透析。

3.2 预防性药物

3.2.1 既往药物措施 目前已有多个药物用于预防CIN。有研究表明，他汀类药物可通过改善内皮功能等作用减少CIN的发生。N-乙酰半胱氨酸和维生素C可以防止冠状动脉造影或介入的高风险患者发生造影剂肾病。近年研究证实，茶碱、多巴胺、速尿等对CIN没有防治作用。

3.2.2 前列地尔的作用 目前很多研究表明，静脉应用前列腺素可以有效降低CIN的发生率[8,9]。其主要机制与CIN发生时前列腺素减少引起生理血管收缩/舒张平衡紊乱有关[10]。前列地尔是一种外源性的前列腺素，可以引起肾脏血管舒张，改善肾脏血流灌注，改善肾小球内高压和血液高凝状态，抑制血小板聚集和动脉粥样硬化，减少尿蛋白[6]。多项研究表明，前列地尔对防治急性肾损伤有一定作用。前列地尔对CIN有预防作用，能够有效降低行冠状动脉造影术的患者发生CIN的风险，对拟行冠状动脉造影术的患者可通过应用前列地尔减少CIN的发生。与单纯水化相比，常规水化加前列地尔联合应用对老年患者冠脉介入术后对比剂肾病有预防和保护作用，可明显降低对比剂肾病的发生率[10-12]。Miao等[13]报道，将370例年龄大于70岁的老年行冠脉介入治疗患者，随机分为术前前列地尔静注组和100 ml盐水静注对照组，发现前列地尔在不常规水化的情况下较对照组显著减少了CIN的发生。Franz等[14]的研究发现，口服前列腺素E1制剂联合碳酸氢钠较生理盐水显著降低CIN的发生。但是，以上研究的样本量较小，目前缺乏大样本关于常规水化疗法和前列地尔联合应用在老年患者冠心病介入术后对比剂肾病中影响的研究。而且临床上行冠脉介入术的老年患者大多合并心功能不全，限制了水化疗法在预防此类患者CIN的发生中的应用。再者，在目前急诊PCI逐渐普及的时代，由于时间原因也限制了水化的应用。因此，进一步研究前列地尔对老年患者PCI术后对比剂肾病的影响，并比较其与常规水化的差异，为心功能不全老年患者及急诊PCI术后对比剂肾病的预防和治疗开辟新的篇章。

4 总结

CIN是CM临床应用中的主要并发症之一，其发病机制尚未完全明了。如何降低及治疗CIN尚存在异议，证据不充分。高度重视对CIN的预防最为重要：①术前认真评价CIN急性肾损伤的危险因素；②对于CIN急性肾损伤危险性增加的患者，使用低剂量的低渗、等渗碘CM，避免高渗碘制剂；③静脉等张的氯化钠溶液水化有利于CIN预防；④对于高危患者，可尝试前列地尔静注联合水化，不建议为了清除CM而进行预防性的间断的血液透析或血液滤过；⑤使用CM后3～5天的CIN达到高峰。避免短时间反复造影使用对比剂。

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Effect of Alprostadil injection on contrast induced nephropathy in high risk group after coronary intervention

Contrast induced nephropathy；Alprostadil

北京力生心血管健康基金会领航基金项目（项目编号：LHJJ20142511）

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