阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心律失常关系的研究进展

综述

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心律失常关系的研究进展

睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）是多原因引起的睡眠中上气道和（或）中枢性抑制，以睡眠中反复发生的伴或不伴有鼾声的呼吸变浅或暂停及日间嗜睡、疲乏等主要症状为特征的一种常见的综合征，是睡眠呼吸疾病中最主要、发病率最高的一种疾病。其主要分为中枢性、阻塞性及混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征，临床上以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）最为常见，是多种全身性疾病的危险因素，肥胖、年纪大、肌肉松弛的人群高发。

OSAHS一般是指每晚7小时睡眠中，呼吸暂停反复发作30次以上或呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h以上。根据AHI可以将OSAHS分为3个级别，轻度（5～15次/h）、中度（15～30次/h）和重度（＞30次/h）。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是指睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10秒以上；低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度（幅度）较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%。多导睡眠图（PSG）是OSAHS的诊断“金标准”。研究表明，OSAHS常与高血压、冠心病、脑卒中、心律失常等疾病并存[1]。这一现象受到越来越多的心脑血管专家的关注。自从1977年Tilkian等[2]首次报道OSAHS与心律失常之间存在显著的关系后，人们对两者的相关性进行了大量的研究[3]。本文主要就OSAHS与心律失常的关系进行综述。

1 OSAHS的流行病学调查

自20世纪后期PSG广泛应用于临床后，关于OSAHS的流行病学研究得以开展。OSAHS在成年人中的患病率男性为3%～7%，女性为2%～5%[4,5]。2008年，美国心脏协会和心脏病学会联合发表声明称，高达85%以上有临床症状的OSAHS未被诊断[6]，因此，现有流行病学数据远远低于真实情况。国内尚没有对OSAHS进行系统流行病学调查，但在全球范围内OSAHS的发病率较高，且逐年上升，男性发病率大于女性。

2 OSAHS的发病机制

OSAHS发病机制目前并未阐明，但很多学者和专家认为咽部肌肉塌陷是导致睡眠呼吸暂停的主要诱因。OSAHS患者睡眠时由于气道堵塞，睡眠过程中出现呼吸暂停和通气量降低，可引起低氧血症、高碳酸血症，引起机体多种器官的生理病理改变[7,8]。

3 OSAHS致心律失常的发病机制

临床观察发现，心律失常的发生与低氧、觉醒有着明显对应时间关系[9]。早在1984年，Guilleminault等[9]最早报道OSAHS患者的心率在呼吸及暂停期间可发生周期性变化，这与OSAHS患者存在的自主神经功能失调、血流动力学改变及激素水平有着密切的关系[3]。

3.1 自主神经系统功能失衡 长期缺氧、高碳酸血症刺激主动脉、颈动脉内的化学感受器，影响脑干心血管中枢，从而引起自主神经系统失衡。血液化学介质改变包括儿茶酚胺、某些代谢性肽的增加，以及由此引起交感神经兴奋[10,11]导致心律失常的发生率增加。

3.2 直接损害心血管系统 低氧血症可直接损害心血管系统，使窦房结功能受到损害，异位起搏点兴奋性增高；严重低氧也可使血管内皮受损，血红蛋白增多，血小板聚集性增强，发生血管粥样硬化及高血压[12]等其他心脑血管疾病 。

3.3 心肌损害 心肌氧的需求和动脉血氧含量之间不匹配而发生暂时的心肌缺血，易使心肌受损，可使心肌异位兴奋点阈值降低，常常导致室性异位搏动的发生[13]。

3.4 影响心脏结构 OSAHS患者反复呼吸暂停造成回心血量增多、前负荷加重、心室顺应性降低等一系列改变，长期发展可致左心功能不全。呼吸暂停恢复后高通气阶段伴随深大呼吸使患者胸廓扩张，牵拉心房或心室游离壁，通过机械电反馈机制引发心律失常[14]。

3.5 激活肾素-血管紧张素系统 OSAHS患者夜间低氧血症可使肾素-血管紧张素系统分泌增多，并可导致内皮素增高及血浆胰岛素水平升高、胰岛素抵抗。以上因素均可引起血管收缩、血管内皮细胞增殖，导致血压升高、血压昼夜节律消失，引发心律失常[15]。

3.6 促进炎症反应 OSAHS患者血浆肿瘤坏死因子-α、白介素6、白介素1-β、C反应蛋白、活性氧簇及黏附分子水平显著增高[16]。这些炎症因子具有诱发和促进心律失常的作用。

综上所述，患者心律失常的发生是多种因素共同参与的结果。由于睡眠期间反复发作呼吸暂停及低通气造成反复严重胸腔内压下降、严重低氧血症及高碳酸血症，兴奋迷走神经，导致交感及副交感神经功能失调、神经内分泌异常、血管内皮受损和血流动力学改变，长期发展造成心血管功能性及器质性异常，从而导致心律失常的发生。但由于病因的复杂性及个体间对缺氧的耐受程度不同，心血管受损的严重程度及临床表现存在很大差异。

4 OSAHS与心律失常

裴晶等[17]的研究结果表明，OSAHS患者合并心律失常比例高达43.3%，主要以夜间窦性心动过缓、窦性停搏、室性期前收缩、房性期前收缩、室性心动过速及心房颤动为主。

4.1 OSAHS与缓慢性心律失常 OSAHS患者因睡眠期出现呼吸暂停，可引起动脉血氧饱和度显著下降，目前呼吸暂停和低氧兴奋迷走神经是引起缓慢性心律失常发生率增加的主要原因。另外有研究提示，不排除快速动眼睡眠期为OSAHS患者缓慢性心律失常的一个独立危险因素[18]。目前，OSAHS患者引起缓慢性心律失常的各种原因仍在探讨中。胡志雄和胡珂[19]认为，OSAHS患者缓慢性心律失常可能与自主神经的调节反射及相关组织供血异常有关，而自主神经的调节反射及相关组织供血异常受呼吸暂停类型的影响。此外有研究表明，缓慢性心律失常患者全血黏度、血浆黏度、红细胞压积明显增高，OSAHS合并缓慢性心律失常患者较单纯缓慢性心律失常患者的血栓严重程度更重，血栓的发生率更高。缓慢性心律失常可增加血液黏度，减慢血流速度，所以容易造成心脏突发事件。而OSAHS诱发病窦综合征的病因和病理机制很复杂，目前主要认为与心脏相关组织的供血和起搏点相关细胞的老化及功能衰退有关。OSAHS可以通过对自主神经的影响，进而影响冠脉及其他心脏相关血管的供血，出现相关组织的炎症反应和氧化损伤，由此影响窦房结细胞的正常生理功能，并加速其衰老。近来欧洲相关研究报道提示，已患病窦综合征的患者如同时患有OSAHS，将增加其心率和心律的变异性，并对心脏起搏器的选择和安装增加难度。

4.2 OSAHS与房颤 OSAHS与房颤的相关机制目前亦在探讨中。王炳理[20]的研究表明，房颤与OSAHS存在正相关关系。究其原因，主要有以下几方面。一是OSAHS患者夜间睡眠质量较差引起交感神经兴奋；而房颤与交感神经兴奋有显著相关性，不仅睡眠差会引起交感神经兴奋，OSAHS患者夜间反复出现呼吸暂停导致的低血氧症和高碳酸血症也会引起交感神经兴奋，尤其是低氧血症会激活体内化学感受器，在此类激活长期得不到缓解的情况下，会诱发血压升高，刺激交感神经，从而导致房颤的发生[21]。二是OSAHS患者会不同程度出现心脏内径增大，这是由于OSAHS患者为克服气道阻力，会加大呼吸做功；心脏内径改变也是房颤的重要诱因之一。此外，OSAHS患者体内的炎性因子水平会不同程度增高，如C反应蛋白、白介素、肿瘤坏死因子等，虽然炎性因子水平增高的具体原因尚不清楚，但可以肯定的是，这些炎性因子可导致房颤发生率显著增高[22]。反之，房颤也可导致OSAHS的发生。临床资料显示，部分窦房结功能异常患者采用房性超速起搏后，能明显改善OSAHS患者呼吸暂停、通气不畅等临床症状。尽管产生此种治疗作用的机制仍不明确，但OSAHS与房颤之间存在独特的病理生理学相关性，则是可以肯定的，这也为临床诊断、治疗提供思路。

4.3 OSAHS与室性心律失常和猝死 OSAHS患者睡眠时存在心率变异性大。目前大多数学者认为室性异位搏动与动脉血氧饱和度明显相关，当动脉血氧饱和度＜60%时可出现频繁的室性期前收缩，当呼吸暂停终止即刻心率和血压升高，发生室性异位搏动。另外，在由副交感神经兴奋为主到交感神经兴奋为主的转变过程中，可降低心肌异位兴奋点的阈值。睡眠健康调查显示，复杂室性早搏和非持续性室性心动过速在OSAHS患者夜间睡眠中的发生率分别为25%和5%[23]。这些室性心律失常与心源性猝死关系密切。Doherty等[23]对107例未进行持续正压通气（CPAP）治疗和168例进行了CPAP治疗的OSAHS患者进行了平均7年的随访研究，发现心源性病死率在两组人群中有显著差异（14.8%比1.9%，P=0.009）。这种心律失常是引起患者猝死的主要原因[24-27]。有学者分析天津市急救中心2000年接诊OSAHS猝死患者的典型临床资料得出结论：OSAHS患者睡眠中出现的心绞痛、心衰、严重心律失常与该病密切相关，应提高对该病严重性的认识。但对于OSAHS患者夜间低氧血症与室性心律失常关系的研究指出，OSAHS患者夜间室性异位搏动的发生率与正常对照组差异无统计学意义。故OSAHS室性心律失常与猝死的关系仍需进行大规模的临床研究[19]。

5 OSAHS伴心律失常的诊治

OSAHS如不给予及时恰当的治疗，将严重影响患者的健康，甚至引起生命危险。He等[28]报道呼吸暂停指数（AHI）大于20的OSAHS患者猝死率较小于20者显著增高。戴玉华等[29]报道，未经治疗的OSAHS患者5年病死率为11%～13%；AHI＜20次/h的患者，8年病死率为4%；AHI＞20次/h的患者，8年病死率升至37%。因此，有关OSAHS伴心律失常的诊治已引起越来越多临床医生的重视。

5.1 一般治疗 避免使用催眠药和饮酒；避免用雌激素；夜间可采用低流量吸氧；体位由仰卧改侧卧可减轻气道阻塞，对减少心律失常的发生有一定治疗作用；长时间呼吸暂停后出现心律失常时，应首先唤醒患者使其恢复正常呼吸。经上述处理心律失常仍不能消失或出现严重心律失常，如多发多源室性早搏、RonT现象或室早二联律、室速、房扑、房颤及二度Ⅱ型以上的房室传导阻滞、心室率＜40次/min时，应及时采取抗心律失常的措施。

5.2 药物治疗 黄体酮和甲孕酮有刺激呼吸、减轻低氧血症作用；碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）可刺激呼吸中枢，对中枢性呼吸暂停效果较好；普鲁替林、三环类抗抑郁药可减少呼吸暂停的次数；氨茶碱可促进中枢性呼吸和增强膈肌收缩，增加低氧的换气反应，减少呼吸暂停次数和指数；给予缩血管滴鼻液，如滴鼻净、呋麻液滴鼻亦有一定疗效。

5.3 医疗仪器治疗 经鼻持续正压气道通气装置（CPAP）是目前OSAHS的首选治疗手段。曾运祥和钟南山[30]给予12例OSAHS患者CPAP治疗，12个月后患者症状均较治疗前明显改善，上气道阻力减小或解除，呼吸紊乱和低氧血症得到明显改善。国内有人采用双水平气道正压通气［BiPAP，睡眠监测下吸气气压为10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、呼气压≤6 cm H2O压力］治疗OSAHS，结果呼吸暂停消失，SaO2上升至90%以上，心率64～70次/min，临床症状消失。目前认为CPAP和BiPAP是治疗各种OSAHS最为可靠的方法。另外，舌位置保持器可防止舌后坠；膈肌起搏可刺激膈神经产生呼吸运动；鼻扩张器、鼻通气导管、睡球等也都尝试用于临床治疗。CPAP治疗后，各种心律失常的发生率均下降，差异有统计学意义，与文献报道一致，考虑与CPAP治疗后低氧血症的纠正、异位搏动和交感—迷走神经失衡得到显著改善有关，从而有利于纠正心律失常[31-34]。

CPAP治疗能够保持上气道扩张，纠正缺氧，较好地预防睡眠呼吸暂停，是目前临床上最理想治疗OSAHS的方法，并且越早使用受益越多[34]。因此，对于打鼾伴憋醒和昼间嗜睡患者，应及时行睡眠呼吸监测诊断，根据病情早期应用CPAP治疗，不仅能改善OSAHS患者的临床症状，还能有效控制心血管并发症的发生，降低病死率[17]。

5.4 手术治疗 为防止OSAHS上呼吸道阻塞，可行咽成型术、气管切开造口术、下颌骨畸形矫治术、舌骨悬吊术等。国内范洁等[35]对10例OSAHS患者行咽成形术，随着呼吸暂停的减少或消失，窦性心动过缓也减少或消失[27]。

综上所述，对于OSAHS患者纠正缺氧是治疗的关键，改善心脏重构、降低交感活性可提高患者并发的心律失常治疗效果。同样，睡眠呼吸监测指标及心率变异性指标对难治性心律失常的病因查找可提供新的线索[36]，控制体重、悬雍垂咽软腭成形术及持续呼气末气道正压通气等治疗措施可能有助于提高部分难治性心律失常的疗效。

6 结论与展望

综上所述，OSAHS与心律失常密切相关，是心律失常的独立危险因素。OSAHS致心律失常的机制复杂目前尚未完全明确，有待进一步研究和阐明，但其严重性已日益受到临床医生的重视。CPAP是目前治疗OSAHS的最有效方法，能显著降低心律失常的发生率及致死率[37]；同时应对患者进行合理教育及生活方式的干预，尽量提高OSAHS伴心律失常患者的生活质量，预防心血管疾病的发生。相信随着临床医生的重视及科研的不断发展，更多更有效的OSAHS伴心律失常的治疗方法将应运而生，届时将会更进一步提高OSAHS伴心律失常患者的生活质量。

［1］Stern MP，Williams K，Gonza1ez-Villalpando C，et al.Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease?Diabetes Care，2004，27：2676-2681．

［2］Tilkian AG，Guilleminaulh C，Schroeder JS，et al.Sleep-induced apnea syndrome：prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after tracheostomy.Am J Med，1977，63：348-358.

［3］王永生，梁宗安.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心律失常.华西医学，2008，23：398-399.

［4］Punjabi NM，Caffo BS，Goodwin JL，et al.Sleep-disordered breathing and mortality：a prospective cohort study.PLoS Med，2009，6：e1000132．

［5］Yajji HK，Concato J，Kernan WN，et al.Obstrctive sleep apnea as a risk factor for stroke and death.N Engl J Med，2005，353：2034-2041．

［6］Somers VK，White DP，Amin R，et al.Sleep apnea and cardiovascular disease：an American Heart Association/American College Of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee，Council On Clinical Cardiology，Stroke Council，and Council On Cardiovascular Nursing.In collaboration with the National Heart，Lung，and Blood Insititute National Center on Sleep Disorders Research（National Insititute of Health）.Circulation，2008，118：1080-1111.

［7］王彤，谷瑞芹.手术治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的护理体会.河北医药，2003，25：139．

［8］刘岚.动态心电图监测睡眠呼吸暂停综合征合并心律失常的应用研究.中国基层医药，2015，22：867-869.

［9］Guilleminault C，Connolly SJ，Winkle RA.Cardiac arrhythmia and conduction disurbances during sleep in 400 patients witn sleep apnea syndrome.Am J Cardiol，1983，52：490-494.

［10］吴学勤，叶非常，梅桢峰，等.阻塞性呼吸睡眠暂停综合征心律失常机制探讨.现代诊断与疗，2000，11：231-232.

［11］刘英明，杨晔.睡眠呼吸暂停综合征与心律失常.人民军医，2010，53：102-103.

［12］Grimm W，Koehler U.Outcome of patients with sleep apnoeaassociated severe arrhythmias after continuous positive airway pressure therapy.Am J Cardiol，2000，86：688-692.

［13］Harbison J，Reillyp M.Cardiac rhythm disturbances in the obstructive sleep Apnoea syndrome：effects of nasal continuous positive Airway pressure therapy.Chest，2000，118：591-595.

［14］Rochef X，Court F，et al.Relations among these verity of sleep apnea syndrome， cardiac arrhythmias， and autonomic imbalance.Pacing Clin Electrophysiol，2003，26：669-677.

［15］Simantirakis E，Schiza S，Marketou M，et al.Severe bradyarrhythmias in patients with sleep apnoea：the effect of continuous positive airway pressure treatment：a long_term evaluation using an insertable loop recorder.Eur Heart J，2004，25：1070-1076.

［16］Svatikova A，Wolk R，Shamsuzzaman AS，et al.Serum amyloid a in obstructive sleep apnea.Circulation，2003，108：1451-1454.

［17］裴晶，齐志刚，高燕.持续气道正压通气对老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心血管合并症的影响.中华老年心脑血管病杂志，2013，15：1291-1293.

［18］杨彪，郭航远，彭放，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与心律失常的相关性探讨.心脑血管病防治，2008，8：128-129.

［19］胡志雄，胡珂.睡眠呼吸暂停综合征与心律失常的研究进展.中国医药导报，2011，8：9-11.

［20］王炳理.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与房颤的相关性研究.中国现代医生，2014，52：18-20.

［21］王炳银，刘峰.阻塞性睡眠呼吸暂停与心房颤动.中华心律失常学杂志，2010，14：426-427.

［22］刘丹，张海澄.阻塞性睡眠呼吸暂停与心房颤动.中华全科医师杂志，2010，9：181-183.

［23］Doherty LS，Kiely JL，Swan V，et al.Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome.Chest，2005，127：2076-2084.

［24］董文英.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者睡眠的护理干预.中国现代医生，2007，45：88.

［25］黄巍，彭睿.老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心律失常的关系.中国医药导报，2010，7：45-46.

［26］董春姣，陈捷.成人重度阻塞性睡眠呼吸低通气暂停综合征手术的麻醉体会.中国当代医药，2010，17：67.

［27］牛光业，汪海东，解秀芬.老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心律失常.山东医药，2003，43：60-61.

［28］He J，Kryjer MH，Zoric FJ，et al.Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea：experience in 385 male patients.Chest，1988，94：9-14.

［29］戴玉华，黄席珍，邹丁.睡眠呼吸障碍与心血管疾病.中华结核和呼吸杂志，1998，21：460-461.

［30］曾运祥，钟南山.经鼻罩持续气道内压治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的疗效和压力变化观察.中华结核和呼吸杂志，1998，21：633.

［31］Bazan V，Grau N，Valles E，et al.Obstructive sleep apnea in patients with typical atrial flutter：prevalence and impact on arrhythmia control outcome.Chest，2013，143：1277-1283.

［32］Walia H，Strohl KP，Mehra R.Effect of continuous positive airway pressure on an atrial arrhythmia in a patient with mild obstructive sleep apnea.J Clin Sleep Med，2011，7：397-398.

［33］Toraldo DM，De Nuccio F，Nicolardi G.Effects of NCPAP therapy on cardiorespiratory outcomes in obstructive sleep apnea syndrome：compliance and technological advancements.Expert Rev Respir Med，2011，5：41-47.

［34］Toraldo DM，De Nuccio F，Nicolardi G.Fixed-pressure NCPAP in patients with obstructive sleep apnea（OSA）syndrome and chronic obstructive pulmonary disease（COPD）：a 24-month follow-up study.Sleep Breath，2010，14：115-123.

［35］范洁，郭兮恒，黄席珍，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心率变异及心律失常.中华结核和呼吸杂志，1997，20：178.

［36］杨秀丽，孙海燕，殷国田，等.高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的心率变异性分析.中国心血管病研究，2013，11：881-883.

［37］周晓茜，蔡英，朱琛颖，等.无创呼吸机治疗睡眠呼吸暂停综合征伴严重心律失常一例.中国心血管病研究，2011，9：875-876.

The progress on the research of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and arrhythmia

张红梅 戴海龙 光雪峰

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；心律失常；发病机制；治疗

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome；Arrhythmia；Pathogenesis；Treatment

国家自然科学基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院云南省心血管病医院心内科

光雪峰，E-mail:gxfdkm@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．001

R541.7

A

1672-5301（2016）02-0097-05

2015-09-19）