尼莫地平联合阿托伐他汀治疗对血管性认知障碍患者的MDA和MMP-9影响的研究

龙建庭　游　咏

421800　湖南省耒阳市人民医院神经内科(龙建庭)；南华大学附属第一医院神经内科(游　咏)



尼莫地平联合阿托伐他汀治疗对血管性认知障碍患者的MDA和MMP-9影响的研究

龙建庭游咏

421800湖南省耒阳市人民医院神经内科(龙建庭)；南华大学附属第一医院神经内科(游咏)

【摘要】目的探讨尼莫地平联合阿托伐他汀治疗血管性认知障碍的临床疗效及其不良反应。方法将96例血管性认知障碍患者随机分为对照组和治疗组，每组48例，对照组予以常规+安慰剂治疗，治疗组予以尼莫地平+阿托伐他汀治疗，尼莫地平30 mg/d，3次/d，阿托伐他汀20 mg/d，晚上1次，疗程均为6个月；采用MoCA, ADL对患者进行神经心理学评分；采用ELISA法检测血浆中MDA和MMP-9水平。结果与同组治疗前比较，治疗组治疗6个月后MoCA和ADL评分明显提高(P<0.01)；治疗组MDA和MMP-9表达降低(P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后MoCA和ADL评分提高(P<0.05)，MDA和MMP-9表达均降低(P<0.05)。2组均未见严重的不良反应。结论尼莫地平联合阿托伐他汀治疗血管性认知障碍的临床疗效较好，不良反应少。

【关键词】尼莫地平阿托伐他汀血管性认知障碍

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.011

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是由脑血管病危险因素(如高血压病、心脏病、糖尿病和高脂血症等) 、明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血等)引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征，主要包括非痴呆型血管性认知损害( vascular cognitive impairment, no dementia, VCIND) 、血管性痴呆( vascular dementia,VD ) 、混合性痴呆(mixed AD /VD)三种类型[1～2]。zinn[3]等学者的研究发现脑卒中后认知障碍发生率高达61%，TIA后认知障碍发生率为48%。在我国超过30%的脑卒中患者会出现认知功能损害或逐渐发展成痴呆[4]。然而，血管性认知障碍发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症反应等多种途径，目前尚缺乏疗效理想的单一治疗药物。因此，联合应用具有不同治疗靶点的药物可能比单一制剂治疗作用会更好。本研究通过联合使用尼莫地平和阿托伐他汀治疗血管性认知障碍，以观察它们的疗效及安全性。

1对象与方法

1.1研究对象选择2007年1月～2009年12月在南华大学附属第一医院神经内科住院或门诊诊断为血管性认知障碍患者96例，其中男52例，女44例，年龄52～79 岁，平均年龄(58.14±3.26)岁。其中83例伴高血压病，29例伴糖尿病，58例伴高脂血症。文化程度：小学25例，初中30例，高中28例，大学13例。所有患者均符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)痴呆诊断标准，50例为VCIND，46例为VaD。均行头部CT或MRI扫描证实有脑血管病，48例为脑梗死，20例为脑白质病变，28例为脑出血，病灶部位位于基底节35例，额叶8例，顶叶7例，颞叶10例，脑干13例，多发病灶23。排除有严重抑郁、焦虑等精神疾病，Rankin Scale评分>4或有明显的失语和/或构音障碍影响认知功能评估的患者。

1.2分组采用电脑数字随机、安慰剂对照、双盲法原则，将受试者随机分为对照组(常规治疗+安慰剂)和治疗组(尼莫同+阿托伐他汀)，每组均为48例。各组之间年龄、性别、文化程度、病程、脑血管危险因素基本均衡匹配(P>0.05)。所有患者均予以常规治疗，常规治疗药物主要包括抗栓药物及治疗高血压病、糖尿病等共病的药物，避免使用其他降脂药及改善智力药物。对照组在常规治疗的基础上加用安慰剂治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用尼莫地平和阿托伐他汀治疗，尼莫同30 mg/d，3次/d，阿托伐他汀20 mg/d，晚上1次。总疗程6个月(均随访6个月)。安慰剂的外观、形状、颜色均与尼莫同和阿托伐他汀相似，药物由专人管理发放。在治疗前及治疗结束时对所有患者进行神经心理学评分及常规实验室检查(主要包括血常规，小便常规，肝、肾功能，心电图)

1.3观察指标

1.3.1神经心理学评分采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA北京版)及日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)对患者进行评估。判断标准： MoCA总分30分，文盲<17分，小学<19分，中学以上<21分为异常，得分越低说明认知功能越差。ADL能力得分用Barthel指数，完全自理为100分，轻度残疾为75～95分，中度残疾为50～70分，重度残疾为25～45分。

1.3.2丙二醛(MDA)及基质金属蛋白酶(MMP-9)水平检测分别在治疗前及治疗结束时抽取早晨空腹外周静脉血5 mL，经3000 r/min离心10 min后取上清液于EP管中，保存在-20℃冰箱中待测。MDA和MMP-9试剂盒由南京建成科技有限公司提供，采用ELISA法检测。

1.4安全性评价对治疗中患者的各种不适主诉以及观察到的不良反应进行描述性记录和评价。

2结果

2.1因联系方式变化失访3(3.12%)例(对照组1例，治疗组2例)，因用药依从性差中止2(2.08%)例(对照组2例)，最终纳入统计的为91例。

2.2MoCA和ADL评分与同组治疗前比较，治疗组治疗6个月后分值明显提高(P<0.01)；与对照组比较，治疗后分值提高(P<0.05)(表1)。

2.3MDA和MMP-9水平检测与同组治疗前比较，治疗组治疗6个月后两者表达均降低(P<0.05)；与对照组比较，治疗后两者表达均降低(P<0.05)(表2)。

表1　2组治疗前后MoCA和ADL评分比较)

注：与同组治疗前比较，△P<0.01；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4不良反应2组均未见严重不良反应，患者耐受性较好，主要是以头晕，头痛为主要主诉，对照组出现胃肠道反应较明显，其中解黑便1例，治疗组出现皮疹1例及轻度肝功能异常1例。2两组均无明显的肾功能、血象、尿常规、心电图改变。

3讨论

血管性认知障碍的概念涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发病过程，是期望把对认知功能损害的诊断提前于严重的、不可逆的痴呆，以利于早期发现和干预，进行具有针对性的有效的二级预防和治疗。随着我国人口的老龄化以及脑卒中发生率的增加，血管性认知障碍的发病率亦逐年升高，给社会和家庭带来了沉重的负担。但是，血管性认知障碍是可以通过药物等措施进行干预的，特别在早期轻度认知功能障碍阶段有效的治疗可以逆转或延缓认知功能下降。因此，探索有效治疗血管性认知障碍的药物是许多学者研究的重要课题之一，目前迫切需要一种能多途径、多环节、多靶位、疗效确切且毒副作用小的治疗血管性认知障碍的药物。但是，由于单一药物作用机制局限，而血管性认知障碍的发病机制复杂，是多种因素共同作用的结果，从而难以发挥全面、多途径的保护治疗作用，这提示我们联合具有不同作用机制的药物是可行的，疗效可能比单一药物的效果更好。

尼莫同的主要成分尼莫地平，为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其双氢吡啶环的酯基结构决定了它有对脑血管的扩张作用，其脂溶性高，容易通过血脑屏障，其活性物质在颅内组织的分布优于其他钙离子拮抗剂，在脑血管周围更易发挥作用。尼莫同不仅作用于脑血管，而且还可以作用于神经元，特异性地结合于大脑中与学习和记忆有关的功能区，尤其是海马和皮质[5]。尼莫同进入脑组织后高度特异性地与钙通道有关的受体可逆地结合，通过受体作用于脑血管，减少钙离子流向血管平滑肌细胞内，从而调节血管张力。尼莫同也可通过对钙通道有关神经元受体和脑血管受体的作用，从而保护了神经元，稳定其功能，增进脑血流以及提高对缺血的耐受力[6]。

阿托伐他汀是第三代他汀类药物调脂药，具有亲脂性，可竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关键酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG- COA) 还原酶，使胆固醇合成受到限制。他汀类药物可以通过降脂及降脂外作用预防痴呆的发生和发展，已得到大量的临床研究所证实[7 8]。目前，他汀类降脂药防治痴呆的具体机制尚不清楚，大多数研究者认为他汀类药物可能是通过稳定血管内皮功能、抗炎、抗血栓、抗氧化、降低脑卒中风险等多重作用而发挥效用的。他汀类药可以稳定血管斑块，上调扩血管因子的含量和脑源性神经营养因子，增加血管样结构的形成，特别是促进损伤区边缘和海马CA3区的新生血管发生，这能明显减轻神经功能的损伤，增强受损神经元的存活能力和恢复[9]。

氧化应激是脑卒中后神经元损伤的重要原因，其作用贯穿每一个环节，尤其在脑卒中的急性期。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生破坏性的变化，导致了神经细胞的迟发性死亡[ 10]。由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏，同时脑组织中含有丰富的不饱和脂肪酸，对氧自由基很敏感，海马神经元极易受到自由基的损害。近年来，越来越多的学者提出炎性反应参与了血管性痴呆的发病机理，影响血管性认知障碍的发生、发展。炎症使脑血管病变加重， 导致血管狭窄或闭塞，引起缺血性脑卒中。炎性过程可能直接参与缺血性神经元死亡的过程，最终患者智能减退，出现不同程度痴呆[11]。已有研究表明，MDA可直接反映机体脂类氧化损伤及其程度。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的一种，是与脑卒中和痴呆的发病机制密切相关的一种炎症反应标志物。

本研究发现，在治疗6个月后治疗组较治疗前及对照组MoCA和ADL评分均提高，提示尼莫同组联合阿托伐他汀对血管性认知障碍患者有较好疗效，能改善患者的认知功能，使患者生活质量提高。治疗组患者在治疗6个月后血浆中MDA 和 MMP-9表达水平降低。因此，本研究推测其机制可能主要是通过扩张脑血管、稳定血管斑块、促进血管增生等作用增加脑血流量，从而降低活性氧(ROS)和炎症介质的产生，达到保护神经元，发挥治疗认知功能障碍的作用。2组治疗过程中和治疗结束时均未出现严重的不良反应，以头晕、头痛、胃肠道反应为主，对照组出现解黑便1例，治疗组出现皮疹及轻度肝功能异常各1例，均为一过性，未作特殊处理。

综上所述，尼莫地平联合阿托伐他汀治疗血管性认知障碍疗效较好，无明显不良反应，但确定联合治疗中两种药物达到发挥最大治疗作用而不良反应最小时的最佳有效剂量、疗程等方面还有待大规模的临床试验和循证医学进一步论证。

参考文献

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11Li G, Cui G, Tzeng NS, et al. Femtomolar concentrations of dextromethorphan protect mesencephalic dopaminergic neurons from inflammatory damage. Faseb J, 2005, 19(6):489-496.

(2015-04-13收稿)

【中图分类号】R749.1+3

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)06-0357-03