胰岛素样生长因子-1与颈动脉粥样硬化的关系

张兆辉　王普之　何国厚

430060　武汉大学人民医院神经内科



胰岛素样生长因子-1与颈动脉粥样硬化的关系

张兆辉王普之何国厚

430060武汉大学人民医院神经内科

调查发现，由于社会发展水平的相对低下及人口老龄化，脑卒中已经成为我国致死的首要病因[1]，而其中大约70%是缺血性脑卒中，主要病因是动脉粥样硬化及动脉狭窄背景下的栓子脱落堵塞血管。关于动脉粥样硬化的机制研究，已经提出很多假说，目前对动脉粥样硬化的发病机制提出各种假说，包括内皮损伤、炎症学说，平滑肌突变学说等，越来越多的证据支持动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病[2-4]。Salmon和Daughaday实验发现GH本身不能直接刺激软骨生长，而是通过一种“硫酸化因子”起作用[5]，后被证实为IGF-1。IGF-1在人体的生理病理中发挥着重要作用，体外和体内实验研究发现IGF-1除有明确的促增殖作用外，还有明显的抗炎及促分化作用[6]。作为一种具有抗炎作用的生长因子，是否影响了具有慢性炎症表现的动脉粥样硬化过程，本实验通过观察不同危险因素患者颈动脉狭窄程度及IGF-1水平变化，以探讨各种危险因子及IGF-1与颈动脉粥样硬化发生发展的关系。

1对象与方法

1.1研究对象

实验组选择2014年8月～2014年12月在湖北医药学院附属太和医院神经内科住院通过脑动脉造影确诊有脑动脉狭窄的患者，对照组选取脑动脉造影未发现颈动脉粥样硬化及狭窄的健康者。入选标准：所有入选对象均符合(1)无肝肾功能不全；(2)无慢性消耗性疾病及感染性疾病；(3)无恶性肿瘤；(4)无外周血管病；(5)无消化吸收障碍；(6)无房颤、冠心病等；(7)无血液系统疾病等。

1.2方法

1.2.1一般资料记录对每一位纳入人员，详细记录性别、年龄、身高、体重、体温、嗜烟、嗜酒、膳食类型、体育活动、高血压病史 、糖尿病病史 、高脂血症病史 、脑血管疾病病史 、服药史等病史。所有入组人员均行血糖、血浆总胆固醇(TC)、甘油三酷(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝肾功能、同型半胱氨酸和hs-CRP等水平检查。

1.2.2主要试剂IGF-1 ELISA检测盒(R&D公司)，包括锚定有IGF-1一抗的96孔板、IGF-1二抗、标准品、检测稀释液、标准品稀释液、清洗缓冲液、显色剂A、显色剂B、终止液、预处理液A、预处理液B、酶标板。

1.2.3血清IGF-1水平测定采集受试者入院后次日清晨空腹肘静脉血2 mL，离心后取上层血浆，采用ELISA试剂盒测定血浆IGF-1水平。

1.2.4经股动脉全脑血管造影所有入选人员均进行脑动脉造影，判断有无颈动脉粥样硬化、颈动脉狭窄及狭窄程度。依据狭窄程度选取实验对象(轻度狭窄30%～49%、中度50%～69%、重度70%～99%)。

1.2.5颈动脉血管超声彩色多普勒检测纵向扫查，依次观察颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，测量时避开斑块形成部位。测量舒张末期后壁腔腔-内膜界面至中-外膜界面的距离(IMT)，取其平均值，并检测有无动脉狭窄。

1.2.6统计学处理采用SPSS16.0分类变量使用率作为统计量，服从正态分布的计量资料采用均数及标准差描述，率的大小采用卡方检验进行假设检验，均数采用t检验或者方差分析。IGF-1对动脉的作用可以在调节其他变量后使用单变量logistic回归分析，IGF-1、IMT、动脉狭窄程度及心血管危险因素之间的相互关系可以采用线性相关分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2结果

实验共纳入22例正常者及65例狭窄患者，狭窄组中轻度、中度各22例，重度患者21例。

2.1一般情况比较正常无狭窄(组)与各狭窄组比较，狭窄组患者年龄、高血压病患病率、糖尿病患病率、C反应蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平明显高于正常组(P<0.05)，高密度脂蛋白水平低于正常组(P<0.05)。随着狭窄程度加重，高血压病患病率、糖尿病患病率、C反应蛋白、同型半胱氨酸水平增高(P<0.05)，低密度脂蛋白未见明显变化(方差不齐)(表1)。

2.2脑血管造影及颈部血管超声检查脑血管造影与颈部血管超声之间对颈部血管狭窄检测具有良好一致性。狭窄组IMT高于正常组(P<0.05)，且随着狭窄程度增大，IMT值逐步增高[(0.83±0.09)、(0.94±0.11)、(1.00±0.11) mm，P<0.05]。

2.3血浆IGF-1水平比较各狭窄组IGF-1水平明显低于无狭窄组，且随狭窄程度加重，IGF-1水平逐步降低[(92.31±24.22)、(81.70±40.85)、(57.53±28.10) nm/L，P<0.05]。

2.4相关性分析血浆IGF-1水平与HDL呈正相关(r=0.845,P<0.05)，与血管狭窄程度(r=-0.612,P<0.05)、IMT(r=-0.684,P<0.05)、LDL(r=-0.439,P<0.05)及CRP(r=-0.431,P<0.05) 呈负相关，与年龄(P=0.131)未见明显关系(图1～2)。IMT值与年龄(r=0.515,P<0.05)、低密度脂蛋白(r=0.446,P<0.05)、C反应蛋白(r=0.474,P<0.05)、同行半胱氨酸(r=0.446,P<0.05)呈明显正相关。

表1　不同狭窄程度组的一般情况比较

2.5logistic回归显示IGF-1可作为脑血管的一种保护因子。

图1 IGF-1水平与颈动脉狭窄程度呈负相关(r=0.612,P<0.05)

图2 IGF-1与IMT呈负相关(r=-0.684,P<0.05)

3讨论

现在越来越多的证据表明动脉粥样硬化是机体的一种慢性炎性疾病，在心血管危险因素的长期作用下引起内皮损伤，启动了动脉粥样硬化，引起了心血管事件。研究提示生长激素的促进生长分化的作用是通过一种特异的生长因子起作用的，后证实这种生长因子是IGF-1。IGF-1对机体的生理病理发挥着重要作用，已有研究证实IGF-1水平的异常升高和降低参与一系列病理过程。作为一种生长因子，IGF-1除有明显的促增殖作用外，还有明显的抗炎及促分化作用[6]，以及作为心血管疾病的保护因子，具有的抗粥样硬化作用[7]。IGF-1通过与细胞膜上的IGF-1R结合，激活受体胞内侧酪氨酸激酶活性，启动下游信号通路，从而对细胞功能进行调节[8]。而动脉粥样硬化是机体的一种异常慢性炎症疾病，由于IGF-1的特异生理作用，IGF-1水平的高低对动脉损伤程度具有提示作用，我们可以通过观察血浆IGF-1水平估计血管状态及推测血浆IGF-1水平的降低可能作为动脉粥样硬化的病因之一。

本实验观察到，(1)体外超声检测患者颈动脉与脑动脉造影具有良好的一致性，且IMT随着狭窄程度的加重逐步增大。同样狭窄组血压、低密度脂蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸等心血管危险因子水平明显高于正常组。不同年龄组患者，年龄越大，IMT越大，狭窄程度越重。上述危险因子与IMT也存在明显正相关；(2)与对照组比较狭窄组IGF-1水平减低，且随着狭窄程度加重，IGF-1水平逐渐减低，并且上述心血管危险因素，如年龄、血压、低密度脂蛋白、C反应蛋白与血清IGF-1水平明显负相关；(3)IMT值正常患者IGF-1水平明显高于IMT增高者， IGF-1水平越高，IMT越小，IGF-1与IMT呈明显负相关。本实验主要验证在不同的心血管危险因素作用下动脉粥样硬化不断进展，危险因素越多，粥样硬化、狭窄程度越重，同时观察到IGF-1与心血管危险因素及IMT及血管狭窄的相关关系，提示了IGF-1对动脉粥样硬化的保护作用，随着IGF-1水平降低，动脉粥样硬化发生率上升，狭窄加重。

作为一种具有促增殖及促进分化作用的生长因子，关于IGF-1对动脉的保护作用，其中的一种推测是IGF-1可能促进外周血存在的各种干细胞增殖与分化，替换受损的血管内皮，并通过旁分泌途径促进已有内皮细胞的损伤修复，保护受损内皮，阻止炎症的进一步发展。然而关于IGF-1的保护作用机制，需要进一步研究，以更好的了解动脉粥样硬化机制，对预防及治疗脑卒中提供帮助。

参考文献

1Kim AS，Johnston SC. Temporal and geographic trends in the global stroke epidemic. Stroke, 2013， 44(6 Suppl 1): S123-125.

2Goldschmidt-Clermont PJ, Seo DM, Wang L, et al. Inflammation, stem cells and atherosclerosis genetics. Curr Opin Mol Ther,2010,12(6):712-723.

3Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translatingthe biology of atherosclerosis. Nature，2011，473(7347):317-325.

4Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med，1999，340(24):115-126.

5Salmon WD, Daughaday WH. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate in corporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med,1957,49(3):825-836.

6Arnqvist HJ. The role of IGF-system in vascular insulin resistance. Horm Metab Res， 2008，40(9):588-592.

7Higashi Yusuke, Sukhanov Sergiy, Anwar Asif. IGF-1, oxidative stress, and atheroprotection. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2010, 21(4): 245-254.

8Tosca L, Ram'e C, Chabrolle C, et al. Metformin decreases IGF1-induced cell proliferation and protein synthesis through AMP-activated protein kinase in cultured bovinegranulosa cells. Reproduction, 2010,139(2): 409-418.

(2015-04-23收稿)

【摘要】目的探讨胰岛素样生长因子-1与颈动脉粥样硬化的相关关系。方法依据脑动脉造影表现选取不同狭窄程度患者共65例及无狭窄者22例，狭窄组患者中轻中度各22例，重度狭窄23例，收集临床资料及实验室、颈部血管超声检查表现，采用ELISA测量患者血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。比较不同狭窄组IMT、IGF-1及各种心血管危险因素的水平。结果与无狭窄组比较，狭窄组患者颈动脉IMT厚度明显增加，IGF-1水平明显减低，心血管危险因素水平增高。IGF-1与IMT呈明显负相关。Logistic回归提示IGF-1作为心血管的一种保护因子。结论IGF-1水平与颈动脉粥样硬化狭窄有关，IGF-1作为血管的一种保护因子，可作为一种提示脑血管状况的指标。

【关键词】胰岛素样生长因子-1动脉粥样硬化颈动脉内-中膜厚度

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.004

The relationship between the level of IGF-1 and carotid artery atherosclerosisZhangZhaohui,WangPuzhi,HeGuohou.DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between IGF-1 and atherosclerosis. Methods65 varying degrees stenosis and 22 non-stenosis patients were selected according to the cerebral angiography. Among the stenosis patients，there were 22 in the mild and medium group, and 21 in the severe group. The clinical data, experimental findings and carotid artery ultrasound through external examination of each patient were collected. Comparing the level of IGF-1 and IMT and some cardiovascular risk factors among the different stenosis and non-stenosis group. At the same time performing the correlation analysis. ResultsThe value of IGF-1 is lower and IMT is higher in the stenosis group compared to the non-stenosis group. As the degree of stenosis sharpens, the above index changes gradually. IGF-1 has negative correlation with IMT and logistic regression displays IGF-1 may be a protecting factor of cardiovascular system. ConclusionsIGF-1 has obvious inverse correlation with carotid atherosclerosis and stenosis, It may be a useful indicator of cerebral vascular as a protecting factor of vessel.

【Key words】IGF-1AtherosclerosisIMT

【中图分类号】R543.5

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)06-0332-03