术前外周血小板与淋巴细胞比值与结直肠癌术后患者临床预后研究

术前外周血小板与淋巴细胞比值与结直肠癌术后患者临床预后研究

崔莹珊陈小林周航亮

【摘要】目的探讨术前外周血小板与淋巴细胞比值(PLR)判断结直肠癌术后患者临床预后的价值。方法收集822例结直肠癌患者的术前血常规结果，并对上述纳入患者进行为期5年的随访；用Kaplan-Meier曲线和多因素Cox回归评估术前PLR对其临床预后的影响，同时评价其临床预后预测列线图的预测价值。结果高PLR与TNM-Ⅲ期、低/未分化、肿瘤浸润深度(T3/T4)和淋巴结转移(N1/N2)相关。 Kaplan-Meier曲线结果表明术前PLR与术后结直肠癌患者的无复发生存期(RFS)、总生存期(OS)相关(P均<0.001)，高PLR是判断结直肠癌术后患者临床不良预后(RFS: P<0.001, HR=2.61, 95%CI=1.69～4.88; OS: P<0.001, HR=2.79, 95%CI= 1.63～4.28)的独立预测因子；以PLR为基础构建的复发预测列线图和死亡预测列线图的C-index分别为0.849和0.821，未含PLR因子构建的复发和死亡列线图的C-index分别0.792和0.775。结论术前高PLR与结直肠癌患者的术后RFS、OS呈负相关，术前PLR是结直肠癌患者术后RFS、OS的独立预后因子，由其构建的复发和死亡预测列线图可明显提高术后患者临床预后的预测效能。

【关键词】结直肠癌；外周血小板与淋巴细胞比值；列线图

收稿日期：(2015-05-06)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.011

通讯作者，王子莲，E-mail：wangzilian2005@aliyun.com

Preoperative platelet-lymphocyte ratio is an independent prognostic factor for colorectal cancerCuiYingshan,ChenXiaolin,ZhouHangliang.DepartmentofRadiotherapy，JinhuaCentralHospital,Jinhua321037，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the clinical significance of preoperative platelet-lymphocyte ratio (PLR) in predicting the clinical prognosis of colorectal cancer (CRC) patients after surgery. MethodsPreoperative blood routine test results were collected from 822 CRC cases. All enrolled patients were subject to 5-year follow-up. Kaplan-Meier curve and multiple Cox regression were utilized to evaluate the influence of preoperative platelet-lymphocyte ratio(PLR) on clinical outcomes of CRC patients and the value of predictive nomograms based on PLR was also analyzed. ResultsHigh PLR was associated with TNM-Ⅲ, low/non-differentiation, depth of tumor invasion (T3/T4) and lymph node metastasis (N1/N2). Preoperative PLR was significantly associated with recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) (both P<0.001). High preoperative PLR was an independent prognostic factor for poor RFS (P<0.001, HR=2.52, 95%CI=1.69-4.88) and OS (P<0.001, HR=2.79, 95%CI=1.63-4.28). The C-indexes of RFS and OS predictive nomograms based on PLR were 0.849 and 0.821, and 0.792 and 0.775 for the C-indexes without PLR. ConclusionsHigh preoperative PLR is negatively correlated with RFS and OS in CRC patients, and it serves as an independent prognostic factor for clinical prognosis. PLR-based nomogram could significantly improve the accuracy in predicting the clinical prognosis in CRC individuals.

【Key words】Colorectal cancer; Platelet-lymphocyte ratio; Nomogram

结直肠癌是全球发病率和死亡率分别位列第三和第四位的严重影响人类健康的全球性疾病[1]。2011年我国共有310 244例患者被新诊断为结直肠癌, 149 722例此病患者死亡，新发和死亡的结直肠癌例数分别占全球的20%和25%[2]。虽然结直肠癌的临床诊治水平不断提高，但部分手术患者容易出现复发和转移，其5年总生存期有待提高。大量研究表明炎症参与的肿瘤微环境在结直肠癌的发生和发展过程中发挥重要作用[3]。外周血血小板与淋巴细胞比值(PLR)可反映体内炎症状态，部分研究结果显示PLR与卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌等恶性肿瘤的临床预后相关[4-5]。然而PLR在结直肠癌术后患者中的临床预后价值尚无一致结论[6-7]。为此，我们收集进行结直肠癌手术切除患者临床资料，并对上述纳入患者进行为期5年的随访，分析术前PLR用于术后结直肠癌患者临床预后评估的临床价值。

对象和方法

一、研究对象

收集2007年1月至2011年12月在金华市中心医院和萍乡市人民医院行手术切除的结直肠癌患者临床资料。纳入标准：经组织病理确诊为病理分期为Ⅰ～Ⅲ期存在手术切除指征结直肠癌患者，均经历结直肠癌切除手术；具有完整的病例资料档案，可提供术前上午8～10点的血常规检测结果和完整的病理诊断资料以及电话联系方式；无临床感染、高烧体征、肠穿孔和梗阻临床表现；未曾患血液系统疾病。

二、方法

同时收集纳入本研究结直肠癌患者的临床病理资料和术前上午8～10点的血常规检测结果, 并分别计算PLR(PLR等于外周血血小板计数除以淋巴细胞计数)。查阅纳入患者病历，并通过电话对上述人群进行为期5年的随访工作，其中前3年每一季度随访1次，4～5年每半年随访1次，随访截止日期为2015年1月。根据上述随访结果依次计算纳入患者的无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)。

三、统计学处理

采用SPSS 17.0和R软件进行分析。用ROC曲线确定PLR最佳Cut-off值，通过χ2检验分析PLR与纳入人群临床病理参数的相关性。Kaplan-Meier曲线和多因素Cox回归分析术前PLR与术后结直肠癌患者的RFS和OS关系。使用R软件绘制结直肠癌预后预测列线图，并采用C-index评估结直肠癌预后列线图的预测效率[7]。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、纳入人群基本特征分析

本研究共纳入822例结直肠癌手术患者，男491例，女331例，年龄为(56.2±8.8)岁；564例为结肠癌患者(Ⅰ期97例、Ⅱ期278例、Ⅲ期189例)，258例为直肠癌患者(Ⅰ期39例、Ⅱ期131例、Ⅲ期88例)；细胞分化：高分化150例，中分化435例，低或未分化237例；肿瘤浸润深度：T1/T2为324例，T3/T4为498例；淋巴结转移：N0为149例，N1/N2为673例。上述患者都行结直肠癌手术切除，其中590例和141例患者分别接受了化学治疗和放射治疗。598例患者出现结直肠癌复发或转移，473例死亡。RFS和OS分别为19.5(6.1～43.9)个月和33.4(11.7～60.0)个月。

二、PLR与临床病理参数分析

以结直肠癌患者的OS为终点，ROC曲线计算PLR的最佳Cut-off值分别为194.0, 其灵敏度、特异度和曲线下面积分别是0.518、0.829和0.670 (图1)。依据PLR的Cut-off值，将结直肠癌患者分为高PLR组和低PLR组,PLR与TNM-Ⅲ期、低/未分化、肿瘤浸润深度(T3/T4)和淋巴结转移(N1/N2)相关(表1)。

图1　PLR的ROC曲线

3.PLR和临床病理参数与术后结直肠癌患者预后分析

Kaplan-Meier曲线分析结果显示高PLR与术后结直肠癌的RFS和OS(P均<0.001)明显相关。多因素Cox回归分析结果显示TNM-Ⅲ期、低/未分化、肿瘤浸润深度(T3/T4)和淋巴结转移(N1/N2)、

表1　纳入的822例结直肠癌患者的PLR与临床参数的关系　例(%)

化学治疗、高PLR与术后结直肠癌患者的RFS和OS显著相关(表2)。以上述因子构建结直肠癌预测RFS和OS列线图C-index分别为0.849和0.821, 而未含PLR的RFS和OS预测列线图的C-index分别为0.792和0.775(图3)。

图2　结直肠癌患者PLR评估RFS和OS的Kaplan-Meier曲线

表2　结直肠癌患者RFS和OS影响因素的Cox回归分析

图3结直肠癌患者RFS和OS评估预测列线图

A：RFS评估预测列线图；B：OS评估预测列线图

讨论

据Ulich等(1987年)报道，全世界范围内高达15%的恶性肿瘤由慢性感染诱发的，因此感染是肿瘤发生过程中的一个重要诱导因子。而持续慢性感染引起体内慢性炎症反应，与炎症相关的中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、血小板和单核细胞及其上述细胞释放的细胞炎症因子构成肿瘤发生和进展的微环境以促进结直肠上皮细胞的癌变、结直肠癌细胞的增殖、血管生成和转移[3,8]。而严重的炎症反应可诱发外周血中性粒细胞、单核细胞、血小板以及淋巴细胞的数量改变，影响其机体获得性免疫功能以进一步促进结直肠癌的进展[9]。上述外周血炎症细胞的数量或比值可以反映患者体内炎症水平，因此PLR是评估结直肠癌患者临床预后的潜在预测因子。

本研究结果显示高PLR组中TNM-Ⅲ期、低/未分化、肿瘤浸润深度(T3/T4)、淋巴结转移(N1/N2)患者频率分布相比低PLR组明显增高，说明高PLR与TNM-Ⅲ、低/未分化、T3/T4、N1/N2相关，提示高水平PLR患者的结直肠癌细胞分化较差，肿瘤浸润较深、也易出现淋巴结转移；Kaplan-Meier曲线结果表明术前低PLR结直肠癌患者的RFS和OS明显优于高PLR患者，提示术前PLR与结直肠癌术后患者的RFS和OS呈明显的负相关。多因素校正结果进一步提示PLR可作为结直肠癌术后患者临床预后的独立预测因子。含和未含PLR的结直肠癌患者术后预测列线图预测RFS和OS的预后列线图的C-index分别为0.849、0.821和0.792、0.775，提示含PLR的RFS和OS预测列线图都可提高结直肠癌患者术后临床预后的预测效能。上述结果与乳腺癌、胃癌和前列腺癌中的报道结果一致，与结直肠癌中报道结果一致[10-12]。本研究上述结果可能与以下因素相关，机体持续的慢性感染与个体自身免疫系统的相互作用形成肿瘤发生的系统性炎症微环境，其可以显著抑制淋巴细胞的免疫监视功能，最终导致CD4+T细胞显著降低而CD8+抑制性T细胞显著升高[13]。结直肠组织发生癌变的过程中产生大量的炎症介质和血小板生成样激素以刺激外周血中血小板的升高，同时在临床结直肠癌患者的外周血检测过程中也观察到外周血淋巴细胞数量降低、中性粒细胞和血小板升高现象，持续增高的中性粒细胞可进一步抑制淋巴细胞数量、NK细胞和T细胞的活性[14]。肿瘤组织血管中的血小板可通过脱颗粒形式释放血小板衍生生长因子、转化生长因子等细胞因子进一步刺激肿瘤细胞的增殖与分化，血小板还可与癌细胞和血管内皮细胞或内皮细胞基底膜形成黏连桥以及与癌细胞相互作用形成血小板-癌细胞复合体，促进癌细胞的侵袭和转移[15-16]。

综上所述，本研究结果提示术前高PLR比值是术后结直肠癌患者评估临床预后的独立预后因子，其构建的结直肠癌预测列线图可进一步提高术后患者临床预后评估效能。

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(本文编辑：杨江瑜)

临床研究论著

作者单位：510080 广州，中山大学附属第一医院妇产科(李珠玉，陈海天，王子莲，游泽山)，超声科(彭软)