河豚毒素致心跳呼吸骤停一例

叶雄伟 谭杜勋 刘宗元 肖美芳 吴志贵

河豚鱼，又名气泡鱼、鸡泡鱼、辣头鱼、小玉鱼、沙龟等。河豚鱼的有毒成分主要是河豚毒素(TTX)及河豚酸，其毒性比氰化物还要高1 250多倍，0.5 mg即可致死。TTX主要阻碍神经传导，致使神经呈麻痹状态，先感觉神经，后运动神经，重者脑干麻痹，导致呼吸循环衰竭，如不积极救治则致死亡。现将2015年12月南方医科大学第五附属医院收治的1例河豚鱼中毒患者分析报告如下。

一、临床资料

患者男性，49岁，身高180 cm，体重85 kg，“120”急救医师描述，患者无吸毒嗜好，有睡眠障碍病史，平素体健，家属否认其精神疾病病史。2015年12月1日约18:00，被发现倒在家中，当时意识丧失、无脉搏、无呼吸、瞳孔散大固定、对光反射消失、全身发绀、小便失禁。“120”急救医师考虑中毒导致心跳呼吸骤停，但事发现场找不到导致残余的毒物及药瓶。立即予心肺复苏、肾上腺素药物复苏、气管插管并机械通气，复苏成功后转至当地医院继续给予清水洗胃、甘露醇利尿、阿拓莫兰护肝、纳洛酮促醒、多巴胺维持血流动力学稳定及支持对症处理。但由于当地医院条件有限，故紧急转至本院继续治疗。

辅助检查：外周血白细胞计数18.1×109/L，中性粒细胞百分率92.1%，中性粒细胞计数16.72×109/L ，心电图可见房室传导阻滞。肝功能正常。

治疗方法：(1)院前按2015版美国心脏协会(AHA)的心肺复苏流程进行心肺复苏并建立高级气道。(2)急诊给予持续胃肠减压，大量补液，甘露醇利尿，奥美拉唑抑酸，甲强龙早期激素治疗、保护胃黏膜，易善复加阿拓莫兰护肝等。(3)早期采用大剂量维生素B6加复方氨基酸，先后使用多巴胺、磷酸肌酸钠、脑肌苷肽、易善复、阿拓莫兰、甘露醇(百特)、醒脑静以及物理降温等，全方位兼顾复苏后心、脑、肾、肝多脏器功能维护以及稳定内环境。(4)大剂量纳洛酮联合654-2使用。(5)机械通气辅助呼吸。(6)急诊血液灌流治疗。(7)经验性使用抗菌素。

治疗后9 h，患者出现言语吩咐睁眼，对疼痛刺激屈曲反应，GCS评分为7分。治疗后11 h，患者出现自主睁眼、对疼痛刺激出现定位反应，因患者处于气管插管中，无法通过言语表达，急诊科通过简单图片、文字、声音示意，患者用眨眼表示“是、否”，通过测试，患者对声音、文字、图片、时间、空间等认知均无误，但肢体力量仍未恢复至3级水平，无法自主通过文字、图形描述发病经过。治疗后18 h后患者恢复双上肢肌力达4+级，双下肢肌力达3+级，给予尝试脱机10 min，患者举手示意呼吸费力，查看呼吸机提示触发灵敏度仍在较低水平，考虑呼吸肌群乏力或麻痹，继续给予辅助呼吸。此时药物中毒的初步诊断与患者的病情变化及恢复程度不太相符，故向患者继续询问病史，患者手写告知误食河豚鱼1碗约200 g，最终诊断基本明确。但由于河豚鱼中毒目前尚无特效解毒剂，建议给予继续以血液灌流为主、内科综合治疗相结合的方案治疗。住院第7天患者肢体肌力基本恢复4+级，触发灵敏度上升至正常水平，脱离呼吸机并留气管插管，观察24 h血氧饱和度变化。住院第8天，经过24 h观察，患者血压饱和度维持在92%～100%，患者无特殊不适，给予拔管。患者拔管后能正常对答，GCS评分15分。尔后对症处理支持治疗7 d，经复查生化、及脑电图、心电图等未见明显异常，患者病情平稳出院，住院天数为15 d。

二、讨论

河豚鱼肉质鲜美，一向为沿海居住的人群所喜爱，然而河豚鱼的内脏、卵巢、血液、鱼皮、鱼头等部位均含剧毒，加工处理不当或误食后常可致死。TTX为一种氨基全氢喹唑啉化合物，分子式为C11H17O8N3，分子量为319Da，是一种小分子非蛋白性质的神经毒素，毒性强烈。毒素起源于生物体本身还是寄生物尚有争议，体内毒素的积累和分布因不同季节和部位而异。河豚在生殖季节毒性大，且雌性大于雄性，而在不同部位中，卵巢>脾脏>肝脏>血液>眼睛>鳃耙>皮肤>精巢。一般肌肉中不含有河豚毒素，但河豚死后内脏中的毒素可渗入肌肉，此时鱼肉也含有少量毒素。提取毒素的主要原料为卵巢和肝脏[1]。河豚毒素化学性质和热性质均很稳定，盐腌或日晒等一般烹调手段均不能使其破坏，只有在高温加热30 min以上或在碱性条件下才能被分解。220℃加热20～60 min可使毒素全部破坏。中毒潜伏期很短，短至10～30 min，长至3～6 h发病，发病急，如果抢救不及时，中毒后最快10 min内死亡，最迟4～6 h死亡[2-3]。

TTX除直接作用于胃肠道引起局部刺激症状外，一旦机体吸收进入血液后，能迅速使神经末梢和神经中枢发生麻痹，继而使各随意肌的运动神经麻痹；毒量增大时会毒及迷走神经，影响呼吸，造成脉搏迟缓；严重时体温和血压下降，最后导致血管运动神经和呼吸神经中枢麻痹而迅速死亡。TTX可选择性地抑制可兴奋膜的电压，阻碍钠离子通道的开放，从而阻止神经冲动的发生和传导，使神经肌肉丧失兴奋性[4]。 河豚鱼中毒的主要临床表现：(1)消化系统症状：食后不久即开始有恶心、呕吐、口渴，腹痛或腹泻，大便有时带血；(2)神经系统症状：开始有口唇、舌尖、指端麻木，眼睑下垂，四肢乏力，继而四肢肌肉麻痹，行走不稳，共济失调，甚至瘫痪，或有排尿困难；(3)严重者会出现血压、体温下降，言语、吞咽困难，声音嘶哑，呼吸困难、急促、浅快而不规则，瞳孔先缩小后放大，昏睡，昏迷，最终因呼吸麻痹、呼吸循环衰竭而死亡。福田氏按临床表现分为四度：I度，感觉麻痹(口唇及口周、舌尖)，恶心呕吐。Ⅱ度，感觉迟钝(皮肤知觉、本体感消失)，共济失调，味觉消失，腱反射正常。Ⅲ度，运动障碍(骨骼肌麻痹)，言语障碍(声带麻痹)，咽下困难，青紫，血压下降，意识尚清楚。Ⅳ度，意识不清，血压明显下降，呼吸、心跳停止而死亡。国内杨国栋则将之分为轻、中、重三度。实验室检查主要表现为外周血白细胞计数及中性粒细胞比例增高，尿常规和肝功能一般正常，心电图可见房室传导阻滞[5]。

1982年，美国植物学家韦德-戴维斯发现，在药物中使用含有从河豚提取的毒素粉末，整个过程中毒者大脑能完全保持清醒，如果能挺过24 h，他们就会很快恢复正常，且不会出现并发症。这是由于河豚毒素的特殊结构使其像塞子一样，凝固在神经轴突的钠离子通道的入口处，阻碍钠离子透过细胞膜传导神经的冲动，从而关闭神经系统。由于河豚毒素不能越过大脑中血液细胞的屏障，因此受害者就会处于大脑清醒的无助状态之中。几小时或几天过后，当河豚毒素最终开放钠离子通道时大多数受害者已经死亡[6]。 因此早期给予有效的生命支持是河豚鱼中毒救治的有力保障。

按目前我国权威的《实用内科学》第14版中提到的河豚毒素中毒的抢救措施主要有“早期可用1%硫酸铜100 ml口服或阿朴吗啡5～6 mg皮下注射(呼吸中枢衰竭者禁用)催吐，并以1：5000高锰酸钾或0．5%药用碳洗胃，再口服硫酸镁15～30g导泻。同时给予补液、利尿以促使河豚毒素排出体外。可加用L-半胱氨酸50～100 mg/d，加入补液中静脉点滴。肌肉麻痹者可用士的宁2～3 mg肌内或皮下注射，3次/d。重症患者则加用肾上腺皮质激素；呼吸衰竭、休克、心搏骤停参照有关章节进行抢救。病情特重的患者可予以血液透析或血液灌流治疗。”提示目前河豚鱼中毒尚无特效解毒剂，尚未建立规范化抢救程序，仅靠对症处理。目前缺乏可信度高而检测便捷的河豚中毒的检验方法，这对于类似本例病史不清且昏迷的患者是极大不利的。同时也造成院前急救及院内救治时，能否准确地对此类重症患者提出正确诊断提高了难度。由于无便捷高效的检测手段，这将会把基层医护人员及类似本例患者推入了诊治困难的处境。

通过本例重症患者的救治，笔者认识到：(1)超早期的心肺复苏、维持生命体征稳定是成功救治河豚鱼中毒的基础，所以在24 h内强而有力的内科综合治疗是关键中的关键；(2)不管福田氏分度高低，尽早清除毒物、毒库仍是后续救治的重大任务。其中急诊血液透析或血液灌流治疗对缩短重症患者的病程、清除毒库、改善患者预后有重大意义，如无特殊禁忌症，能尽早执行就尽早执行；(3)强大的内科综合治疗是贯穿整个治疗过程的强大后盾。对于大剂量纳洛酮及大剂量维生素B6联合复方氨基酸、早期、足量使用糖皮质激素对于提高患者对毒素耐受能力、保护肝脏、减轻复苏后大脑水肿、促进神志恢复有积极意义；(4)由于河豚毒素的特点及其发病的流行病学特点，继续深入探讨更便捷高效的河豚毒素检验方法、检验试剂具有迫切性；(5)根据TTX独特的毒理机制，也许是新药物研发的突破点，TTX具有巨大的科研潜力和经济价值。

1 Hwang DF.Research on marine toxins in taiwan[J].Toxin Rev，2003，22(4):663 - 678.

2 史贤明.食品安全与卫生学[J].北京:中国农业出版社，2003:240-241.

3 杜晋.河豚毒素的药理[J].中国海洋药物，1998,(1-2)：49-50.

4 Venkatesh B，Lu SQ，Dandona N，et al.Genetic basis of tetrodotoxin resistance in pufferfishes[J].Curr Biol，2005，15(22):2069-2072.

5 李娜.河豚鱼中毒15例的救治体会[J]．中国热带医学，2007，7(11)： 2073-2074.

6 Nagashima Y，Yamamoto K，Shimakura K，et al.A tetrodotoxin-binding protein in the hemolymph of shore crabHemigrapsus sanguineus：purification and properties[J].Toxicon，2002，40(6):753-760.