替诺福韦酯单用治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究

·论著·

替诺福韦酯单用治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究

骆佩怡，唐正运，刘伟东

作者单位：510260 广东省广州市，广州医科大学附属第二医院药学部(骆佩怡)，感染科(唐正运)；广州医药有限公司(刘伟东)

通信作者：刘伟东，510240 广东省广州市，广州医药有限公司；E-mail：lwd@gzmpc.com

【摘要】目的探讨替诺福韦酯(TDF)单用治疗慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效。方法选取2012年2月—2014年9月到广州医科大学附属第二医院进行治疗的CHB患者83例。两组患者自就诊时均单独服用TDF，根据患者24周后的治疗方案，以改服恩替卡韦(ETV)的患者为对照组(n=43)，以持续服用TDF的患者为观察组(n=40)，观察周期均为48周。记录并比较两组治疗前及治疗后4、12、24、36、48周的HBV DNA水平、HBV DNA不可检测率、血清ALT水平、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清学应答情况及不良反应。结果(1)两组性别、平均年龄及平均病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)两组不同时间点HBV DNA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中组间比较，差异有统计学意义(F组别=77.11，P<0.05)；不同时间比较，差异有统计学意义(F时间=50.11，P<0.05)；二者存在交互作用，差异有统计学意义(F交互=61.12，P<0.05)。(3)治疗后24、36、48周，两组HBV DNA不可检测率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。生存分析显示，两组HBV DNA不可检测率比较，差异无统计学意义(log Rank检验 χ2=0.01，P>0.05)。(4)两组不同时间点ALT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中组间比较，差异无统计学意义(F组别=33.16，P>0.05)；不同时间比较，差异无统计学意义(F时间=39.88，P>0.05)；二者存在交互作用，差异有统计学意义(F交互=43.19，P<0.05)。治疗后36、48周，两组ALT复常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(5)治疗后48周，两组血清HBeAg转阴率和转换率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。(6)治疗期间，两组均无严重不良反应发生。结论TDF单用治疗CHB的临床疗效较确切，抗HBV作用较好，可持续改善患者肝功能，且不良反应较少，建议推广使用。

【关键词】乙型肝炎，慢性；替诺福韦酯；恩替卡韦；治疗结果

【中图分类号】R 512.62

收稿日期：(2015-08-01；修回日期：2015-10-29)

骆佩怡，唐正运，刘伟东.替诺福韦酯单用治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究[J].中国全科医学，2015，18(34)：4216-4219.[www.chinagp.net]

Luo PY,Tang ZY,Liu WD.Clinical efficacy of the monotherapy of tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of chronic hepatitis B[J].Chinese General Practice，2015，18(34)：4216-4219.

Clinical Efficacy of the Monotherapy of Tenofovir Disoproxil Fumarate in the Treatment of Chronic Hepatitis BLUOPei-yi,TANGZheng-yun,LIUWei-dong.DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510260,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B(CHB).MethodsWe enrolled 83 CHB patients who received treatment in the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from February 2012 to September 2014.The two groups were all administrated with only TDF from the start of treatment.24 weeks later,the therapy was changed.The patients who took entecavir instead were assigned into the control group,and the patients who continued to take TDF were assigned into observation group.The observation cycle was 48 weeks.The HBV DNA level,the HBV DNA no-detection-rate,the serum ALT level,the serological response of HBeAg and adverse respnse were recorded and compared between the two groups before treatment,and 4,12,24,36 and 48 weeks after treatment.Results(1)The two groups were not significantly different in gender,average age and average length of disease(P>0.05).(2)The two groups were significantly different in HBV DNA level at different time points(P<0.05);significant differences existed between the two groups(Fgroups=77.11,P<0.05);significant differences existed among different time points(Ftime=50.11,P<0.05);the two comparisons showed significant interaction effect(Finteraction=61.12,P<0.05).(3)The two groups were not significantly different in HBV DNA no-detection-rate 24 weeks,36 weeks and 48 weeks after treatment(P<0.05).The survival analysis showed that the two groups were not significantly different in HBV DNA no-detection-rate(log Rank χ2=0.01,P>0.05).(4)The two groups were significantly different in ALT level at different time points(P<0.05);significant differences existed between the two groups(Fgroups=33.16,P>0.05);significant differences existed among different time points(Ftime=39.88,P>0.05);the two comparisons showed significant interaction effect(Finteraction=43.19,P<0.05).36 weeks and 48 weeks later,the two groups were not significantly different in ALT normalization rate(P>0.05).(5)48 weeks after treatment,the two groups were not significantly different in negative conversion ratio and conversion rate of serum HBeAg(P>0.05).(6)During treatment,no severe complications occurred in both groups.ConclusionThe monotherapy of TDF has obvious efficacy in the treatment of CHB and well anti-HBV effect,and it can improve the liver function of patients with few adverse effects,thus we suggest the usage of the therapy be promoted.

【Key words】Hepatitis B,chronic; Tenofovir disoproxil fumarate; Entecavir; Treatment outcome

慢性乙型肝炎(CHB)是感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染性疾病[1]，由于HBV复制过程中的变异率较高，故CHB在长期药物压力下容易产生耐药性。《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]指出，目前治疗CHB常用的拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定均存在不同程度耐药，因此探索新型抗HBV药物是临床研究者的重要课题。替诺福韦酯(TDF)是首个应用于人类免疫缺陷病毒感染治疗的核苷酸转录酶抑制剂，对HBV具有较强的抑制作用，2008年美国食品和药品管理局将其批准为CHB治疗药物[1]。我国临床也已经将TDF应用于HBV治疗，但多为序贯恩替卡韦(ETV)等核苷(酸)类似物治疗。本研究旨在探讨单独应用TDF治疗CHB的临床疗效，以期为TDF在我国的应用提供参考。

1对象与方法

1.1研究对象选取2012年2月—2014年9月到广州医科大学附属第二医院进行治疗的CHB患者83例。CHB诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]。纳入标准：(1)治疗前6周内未使用过抗病毒药和免疫调节剂；(2)到本院就诊，且所有指标在本院检测。排除标准：(1)伴药物性肝病、肝炎双重感染、酒精/非酒精性脂肪肝及失代偿性肝病；(2)合并肝硬化、肝癌；(3)伴严重心血管系统、泌尿系统及精神系统疾病；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)存在核苷(酸)类似物及药物敏感性。本研究通过了本院伦理委员会批准，所有患者在研究开始前签署知情同意书。

1.2治疗方法患者自就诊时开始，均单独服用TDF〔葛兰素史克(中国)，生产批号4834842〕24周，300 mg/次，1次/d，定时与标准高脂餐同服。根据患者24周后的治疗方案，将患者分为对照组(n=43)和观察组(n=40)。对照组改服ETV(中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号H20052237)，0.5 mg/次，1次/d，空腹服用；观察组持续服用TDF，300 mg/次，1次/d。观察周期均为48周，治疗期间禁饮酒，忌辛辣和牛羊肉。

1.3观察指标及检测方法随着治疗进展，患者的随访时间间隔逐渐增大，分别于治疗前及治疗后4、12、24、36、48周进行检测，由于两组患者在24周后的治疗方案不同，故主要比较两组治疗24周后的情况。具体观察指标包括：血清学肝炎标志物、HBV DNA、肝功能及肾功能。血清学肝炎标志物采用美国雅培制药有限公司生产的i2000SR免疫发光检测系统，使用ELISA法检测；HBV DNA采用美国应用生物系统公司生产的ABI7500实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)仪，使用PCR法检测；肝、肾功能采用日本Hitach公司生产的7600-020全自动生物化学分析仪及其配套试剂进行检测。所用试剂均由北京新阳创业科技发展有限公司提供。HBV DNA不可检测率=HBV DNA不可检测例数/总例数×100%；ALT复常率=ALT恢复参考值(0～40 U/L)患者数/总例数×100%；乙型肝炎e抗原(HBeAg)转阴率=HBeAg消失例数/总例数×100%，HBeAg转换率=HBeAg消失并产生乙型肝炎e抗体(HBeAb)例数/总例数×100%。

2结果

2.2治疗前后两组HBV DNA水平(1)治疗后4、12周，83例患者的平均HBV DNA水平分别为(5.46±0.71)、(4.06±0.61) lg copies/ml。(2)两组不同时间点HBV DNA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中组间比较，差异有统计学意义(F组别=77.11，P<0.05)；不同时间比较，差异有统计学意义(F时间=50.11，P<0.05)；二者存在交互作用，差异有统计学意义(F交互=61.12，P<0.05，见表1)。

Table 1Comparison of HBV DNA level between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后24周治疗后36周治疗后48周对照组438.73±0.113.03±0.572.77±0.612.26±0.61观察组408.69±0.363.18±0.642.48±0.672.03±0.49

2.3治疗前后两组HBV DNA不可检测率(1)治疗后4、12周，83例患者HBV DNA不可检测率分别为24.1%(20/83)、47.0%(39/83)。(2)治疗后24、36、48周，两组HBV DNA不可检测率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。(3)采用生存分析Kaplan-Meier法，两组HBV DNA不可检测率组间比较，差异无统计学意义(log Rank 检验χ2=0.01，P>0.05)。两组HBV DNA转阴(达到检测限以下)的平均时间分别为(20±3)、(20±2)周(见图1)。

表2治疗前后两组HBV DNA不可检测率比较〔n(%)〕

Table 2Comparison of the HBV DNA no-detection-rate between the two groups before and after treatment

组别例数治疗后24周治疗后36周治疗后48周对照组4333(76.7)36(83.7)37(86.0)观察组4032(80.0)33(82.5)35(87.5)χ2值0.130.020.04P值0.720.880.85

图1　两组HBV DNA不可检测率比较

Figure 1Comparison of the HBV DNA no-detection-rate between the two groups

Table 3Comparison of ALT level of the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后24周治疗后36周治疗后48周对照组43209±9954±1645±1137±9观察组40204±9950±1444±1034±9

2.5治疗48周后两组HBeAg血清学应答情况治疗后48周，对照组血清HBeAg转阴率为27.9%(12/43)，转换率为20.9%(9/43)；观察组血清HBeAg转阴率为32.5%(13/40)，转换率为25.0%(10/40)。两组血清HBeAg转阴率比较，差异无统计学意义(χ2=0.21，P>0.05)；转换率比较，差异亦无统计学意义(χ2=0.19，P>0.05)。

2.6两组不良反应情况治疗期间，两组均无病情加重或死亡病例，患者总体耐受情况较好，无耐药病例。4例患者分别在治疗后1、2、2、4周出现恶心、呕吐等胃肠不适症状，未经特殊处理后自行缓解。观察组中，有1例患者在治疗后48周时，肌酸激酶(CK)升高达参考值(30～170 U/L)两倍。无血肌酐(SCr)异常病例。

3讨论

TDF是替诺福韦增加两个酯基转换而成的无环核苷类似物，其经肠道吸收后会被动内吞进细胞，在磷酸激酶作用下成为活性二磷酸，与5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争结合HBV DNA反转录酶。由于替诺福韦二磷酸缺乏3′-OH基因，因此会终止DNA链延长，从而抑制病毒复制[3]。TDF血清消除t1/2约为17 h，因此口服1次/d即可达到良好药物浓度[4]。目前TDF已经被美国等30多个国家和地区批准为CHB一线治疗药物，我国也已经将其批准为CHB治疗药物[5]。有研究显示，TDF不仅可以抑制HBV复制，而且可以改善肝组织炎性坏死和肝纤维化进程[6]。李思阳等[7]通过对HBV基因感染的人肝癌2.2.15细胞和鸭乙肝病毒(DHBV)感染的鸭体外、内模型研究，发现十八烷氧乙基替诺福韦酯对HBV DNA复制的半抑制率(IC50)值为(0.38±0.18) μmol/L，且其可以在鸭体内改善DHBV引起的肝细胞坏死和炎性细胞浸润。

本研究结果显示，治疗后4、12周患者平均HBV DNA水平均低于治疗前。治疗24周后，两组不同时间平均HBV DNA水平有差异，观察组好于治疗组，提示TDF对中国人群中的HBV具有较强的抗病毒效果。同时，治疗36周后观察组的平均HBV DNA水平已经处于检测限(3 lg copies/ml)以下。黄明星等[8]对30例TDF单用CHB患者的临床疗效进行回顾性分析，发现治疗4周后患者HBV DNA下降幅度最大，且治疗后4、12、24周HBV DNA水平均低于基线水平，但治疗后24、36、48周却无差异，提示TDF的抗HBV复制作用起效较迅速、持续时间较长。

从HBV DNA不可检测率来看，随着TDF应用时间的推移，HBV DNA不可检测率呈递增趋势。治疗后24周，两组采用了不同治疗方案，生存分析Kaplan-Meier法结果显示组间差异无统计学意义，但从曲线情况来看观察组不可检测率较对照组高，且观察组HBV DNA水平在治疗后36、48周均低于对照组。ETV是CHB的首选抗病毒核苷类似物之一，抗病毒作用较为肯定，亦属于强效抗病毒药物。从上述结果来看，TDF在抗HBV方面优于ETV，但本次研究病例数较少，结果尚有待进一步大样本研究证实。

从ALT水平来看，口服TDF 4周后患者ALT水平低于治疗前，12周后ALT水平低于4周后，提示TDF在恢复ALT水平方面具有累积效应。观察组在治疗48周后平均ALT水平已经达到参考范围，复常率为85.0%，说明TDF不仅具有早期恢复ALT水平功能，而且可以持续改善。葛瑛等[9]对拉米夫定初始治疗失败患者进行研究，将患者分为单用TDF组和序贯ETV治疗组，结果显示治疗48周后TDF组的ALT复常率高于ETV组，HBV DNA转阴率高于ETV组，得出TDF挽救方案较ETV更有效、病毒应答效果更好的结论。TDF在恢复ALT水平上的价值已经被证实，但HBV DNA转阴率的差异可能是由治疗方案本身的差异性造成。本研究中，对照组的ETV治疗是序贯于TDF治疗，病毒应答效果较好也提示TDF较其他核苷(酸)类似物的抗HBV作用更好。

观察期间，两组的血清免疫学应答情况比较，观察组略好于对照组，但差异无统计学意义。单用TDF治疗的患者，在治疗初期存在个别轻微胃肠道反应，但未见肾功能损害症状，说明TDF对胃肠道的影响较常见。既往研究显示，TDF可能会造成肾功能损害，所以服药期间应注意监测患者肾功能[10]。

单用TDF对中国CHB患者的早期抗HBV作用较好，有持续发挥抗病毒和恢复肝功能的作用，且安全性较高。本课题组的后续研究将进一步探讨TDF的长期抗HBV效果，以期为该药在CHB临床治疗中的应用提供更多参考。

参考文献

[1]Fu WZ, Yang L. Clinical features and prognoses of decompensated liver cirrhosis of hepatitis B with different viral loads[J]. Chinese General Practice ，2013，16(5)：1672-1674.(in Chinese)

付万智，杨丽.不同病毒载量乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床特征及转归情况分析[J].中国全科医学，2013，16(5)：1672-1674.

[2]Chinese Society of Hepatology,Chinese Society of Infectious Diseases Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B(2010 version)[J].Chinese Journal of Hepatology,2011,3(1):40-56.(in Chinese)

中华医学会肝病学分会，中华医学会感染学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中国肝脏病杂志，2011，3(1)：40-56.

[3]Zhang S,Feng S,Jin GH,et al.Community management of chronic hepatitis B:a qualitative study[J].Chinese General Practice,2012,15(3):175-182.(in Chinese)

张赛，冯时，金光辉，等.慢性乙型肝炎患者社区管理现状及其对策的定性研究[J].中国全科医学，2012，15(3)：175-182.

[4]陈晓艳，井霖源.替诺福韦酯在慢性乙型肝炎治疗中的进展[J].中国医学创新，2013，19(10)：156-158.

[5]潘家超.替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗HBeAg阳性慢乙肝临床疗效观察[D].济南：山东大学，2014.

[6]Wang LJ,Zhang JY,Feng GH,et al.Recent progress of tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B[J].Infectious Disease Information,2011,24(4):255-256.(in Chinese)

王陆军，张纪元，冯国华，等.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展[J].传染病信息，2011，24(4)：255-256.

[7]李思阳，李壮，陈淑珍，等.新型核苷衍生物十八烷氧乙基替诺福韦酯的体内外抗乙型肝炎病毒作用研究[J].中国医药生物技术，2013，8(3)：173-177.

[8]Huang MX,Li XH,Wu YK,et al.Efficacy of 48-week tenofovir disoproxil fumarate therapy in patients who were unresponsive to nucleoside-analogue treatments[J].Chinese Journal of Hepatology,2014,22(4):266-271.(in Chinese)

黄明星，李新华，吴元凯，等.替诺福韦治疗慢性乙型肝炎核苷类似物经治患者48周的疗效分析[J].中华肝脏病杂志，2014，22(4)：266-271.

[9]Ge Y,Li DM,Fan YM,et al.Tenofovir rescue therapy for chronic hepatitis B patients after suboptimal response to treatment with lamivudine plus adefovir dipivoxil[J].Chinese Journal Intern Medicine,2014,53(9):697-700.(in Chinese)

葛瑛，李德明，范韫明，等.替诺福韦酯对抗病毒治疗病毒学应答不佳的慢性乙型肝炎患者疗效[J].中华内科杂志，2014，53(9)：697-700.

[10]王澄强，徐春红.中西医结合治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(11)：1962-1963.

(本文编辑：王凤微)