慢性阻塞性肺疾病患者脂代谢和血清促血管生成素2水平与病情严重程度的关系

·论著·

慢性阻塞性肺疾病患者脂代谢和血清促血管生成素2水平与病情严重程度的关系

李春芝，刘洪英，刘军肖

作者单位：050051河北省石家庄市，河北省人民医院

【摘要】目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者脂代谢和血清促血管生成素2(ANG2)水平与病情严重程度的关系。方法采用随机数字表法选取2012年11月—2014年1月河北省人民医院收治的COPD患者185例作为COPD组，另选取同期本院体检健康者30例作为对照组。COPD组患者给予沙美特罗替卡松联合噻托溴铵粉吸入剂吸入治疗。分别于对照组入选次日和观察组治疗前(T0)和治疗1周(T1)、2周(T2)、1个月(T3)和3个月(T4)采集空腹静脉血5 ml，检测血清ANG2水平和血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并评估BODE指数(B为体质指数，O为气流阻塞程度，D为呼吸困难，E为运动能力)。比较不同BODE指数分级COPD患者治疗前后的血脂水平和血清ANG2水平并分析COPD患者脂代谢紊乱、血清ANG2水平与其BODE指数的关系。结果COPD组和对照组HDL-C、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；COPD组和对照组TC、TG、ANG2水平和BODE指数比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中与COPD组T0比较，COPD组T2、T3、T4TC、TG水平均升高，ANG2水平和BODE指数均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组TC、TG水平均高于COPD组T0、T1、T2、T3、T4时，ANG2水平和BODE指数均低于COPD组T0、T1、T2、T3、T4时，差异有统计学意义(P<0.05)。T0和T4时，COPD组BODE指数分级分布比较，差异有统计学意义(U=9.25，P<0.01)。T0、T4时，不同BODE指数分级患者HDL-C、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；不同BODE指数分级患者TC、TG、ANG2水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其分级越高，TC、TG水平越低，ANG2水平越高，差异均有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示，COPD患者TC、TG水平与BODE指数呈负相关(r=-0.941、-0.940，P<0.05)，血清ANG2水平与BODE指数呈正相关(r=0.921，P<0.05)。COPD患者治疗期间不良反应症状均较轻微且均可在不加干预的情况下于3 d内消失。结论COPD患者存在脂代谢紊乱和血清ANG2水平升高，且其血脂水平和血清ANG2水平均与其病情严重程度相关，这可能与ANG2与Tie受体结合引发内皮细胞凋亡和血管退化及COPD患者营养不良导致血脂水平降低有关，COPD患者脂代谢和血清ANG2可作为其病情严重程度评价的参考指标。

【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；脂代谢；促血管生成素 2；病情严重程度

【中图分类号】R 563.9

收稿日期：(2015-05-27；修回日期：2015-10-20)

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Relationship Between Lipid Metabolism and Serum Angiogenin 2 Levels in Patients With COPD and Illness SeverityLIChun-zhi，LIUHong-ying，LIUJun-xiao.HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate lipid metabolism and serum angiogenin 2(ANG2)level in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)and their relationship with illness severity.MethodsUsing convenience number table method，we enrolled 185 COPD patients who were admitted into Hebei General Hospital from November 2012 to January 2014.We also enrolled 30 healthy people who received physical examination in the same period in the hospital as control group.COPD group was administrated with inhalation powder of salmeterol and fluticasone propionate combined with tiotropium bromide.Fasting venous blood was taken on the next day after the inclusion from control group and was taken before treatment(T0)，after 1-week treatment(T1)，2-week treatment(T2)，1-month treatment(T3)and 3-month treatment(T4)from COPD group.Then serum ANG2 level，TC，TG，HDL-C and LDL-C were detected，and BODE indexes were evaluated.Blood lipid level and serum ANG2 level were compared among COPD patients with different BODE index grades before and after treatment，and relationship between dyslipidemia and serum ANG2 level of the patients and BODE index.ResultsCOPD group and control group were not significantly different in the levels of HDL-C and LDL-C(P>0.05 for all)；COPD group and control group were significantly different in the levels of TC，TG and ANG2 and BODE indexes(P<0.05 for all)；in COPD group，the levels of TC and TG at T2，T3and T4were higher than those of T0(P<0.05)，and the ANG2 level and BODE index of T2，T3and T4were lower than those of T0(P<0.05)；control group was higher in the levels of TC and TG and were lower in ANG2 level and BODE index than COPD group at T0，T1，T2，T3and T4(P<0.05 for all).There were significant differences in the BODE index grading distribution between T0and T4(U=9.25，P<0.01).At T0and T4，patients with different BODE index grades were not significantly different in the levels of HDL-C and LDL-C(P>0.05 for all)；patients with different BODE index grades were significantly different in the levels of TC，TG and ANG2 (P<0.05 for all)；higher BODE index grades were associated with lower levels of TC and TG and higher ANG2 level(P<0.05 for all).Pearson correlation analysis showed that the levels of TC and TG of COPD patients were negatively correlated with BODE index(r=-0.941，-0.940，P<0.05)，and were positively correlated with serum ANG2 level and BODE index(r=0.921，P<0.05).The adverse responses during the treatment of COPD patients were all slight and disappeared within 3 days without intervention.ConclusionPatients with COPD has disorder of lipid metabolism and high serum ANG2 level，and the blood lipid level and the level of serum ANG2 are related to their illness severity.It may be related with endothelial cell apoptosis and vascular degeneration induced by ANG2 combining with Tie receptors and lower blood lipid level induced by malnutrition in patients with COPD，thus lipid metabolism and serum ANG2 of COPD patients can be used as reference indicators for their illness severity.

【Key words】Pulmonary disease，chronic obstructive；Lipid metabolism；Angiogenin 2；Severity of illness

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆气流受阻为主要特征的可预防的进行性发展的常见呼吸系统疾病，可引发全身多处脏器不良反应的发生，其中对肺的影响最大，患者常因肺功能损伤而影响正常的学习工作，造成生活质量下降[1-2]。因此对COPD患者病情进行准确评估从而进行有效的治疗对改善患者的生存质量十分重要。目前COPD病情常根据其生物学、生理学指标和症状进行评估，其中肺功能检测是其病情评估的常用参考指标[3]。然而目前我国肺功能检测仪尚未普及，寻找简单有效的病情评估方法十分重要。近年来多项研究表明，COPD患者存在脂代谢异常[4]。促血管生成素2(ANG2)是促血管生成素家族中的一员，具有破坏血管形成和促进血管退化的作用[5]。2012年Diamond等[6]研究表明，血浆ANG2与肺移植术后移植肺功能障碍相关。因此脂代谢情况和ANG2亦可能与COPD患者病情严重程度相关。本研究分析COPD患者脂代谢和血清ANG2水平的变化及其与患者病情严重程度的关系，为COPD患者病情严重程度的评估和疗效的改善提供依据。

1资料与方法

1.2治疗方法COPD组患者均给予沙美特罗替卡松(舒利迭，Glaxo Operations UK Limited，生产批号：H20090241)联合噻托溴铵粉吸入剂(思力华，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，生产批号：H20100194)吸入治疗，其中舒利迭单次吸入剂量为50/500 μg，2次/d，思力华单次吸入剂量为18 μg，1次/d，共治疗3个月。其中2例患者存在因冬季病情加重，复诊时常规给予氧疗、无创机械正压通气治疗等，并加用布地奈德(200 μg/次，1次/d，共7 d)联合硫酸特布他林(4 mg/次，2次/d，共7 d)吸入治疗。

1.3检测方法分别于对照组入选次日和观察组治疗前(T0)和治疗1周(T1)、2周(T2)、1个月(T3)和3个月(T4)采集空腹静脉血5 ml，分为两管待测，并同期由经验丰富的临床医师对患者的BODE指数(B为体质指数，O为气流阻塞程度，D为呼吸困难，E为运动能力)进行检测以评价患者的病情变化。将所得血液标本置于EDTA抗凝管中静置约20 min后，以3 500 r/min离心10 min，离心半径为3 cm，分离血清和血浆并分别分装于1 ml冷冻管中，将冷冻管置于-4 ℃冰箱中保存待测。血清ANG2水平检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒由上海邦景实业有限公司提供，酶标仪为伯乐Bio-rad xMark酶标仪，检测结果记录单位为ng/ml。血脂〔血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕水平检测采用美泰瑞康MTRK-XZ型血脂检测仪，检测结果记录单位为mmol/L。操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行。

1.4评价方法BODE指数[7]：采用BODE指数评价COPD患者的病情严重程度，评价内容包括BMI、第1秒用力呼气末容积占预计值百分比(FEV1%pred)、改良英国医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC)和6 min步行试验(6MWD)等，其中FEV1%pred≥65%，6MWD≥350 m，mMRC 0～1分，BMI>21 kg/m2各项均记为0分；FEV1%pred 50%～64%，6MWD 250～349 m，mMRC 2分，BMI≤21 kg/m2各项均记为1分；FEV1%pred 36%～49%，6MWD 150～249 m，mMRC 3分各项均记为2分；FEV1%pred≤35%，6MWD≤149 m，mMRC 4分各项均记为3分。BODE指数分值为以上各组分值相加之和，分值为0～10分，分值越高，患者的病情越差，其中0～2分为1级，3～4分为2级，5～6分为3级，7～10分为4级。

2结果

2.1COPD组和对照组血脂水平比较COPD组和对照组HDL-C、LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；COPD组和对照组TC、TG水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中与COPD组T0比较，COPD组T2、T3、T4TC、TG水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组TC、TG水平均高于COPD组 T0、T1、T2、T3、T4时，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2COPD组和对照组血清ANG2水平和BODE指数比较COPD组和对照组血清ANG2水平和BODE指数比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；其中与COPD组T0比较，COPD组T2、T3、T4ANG2水平和BODE指数均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组ANG2水平和BODE指数均低于COPD组 T0、T1、T2、T3、T4时，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3治疗前后不同BODE指数分级的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比较T0和T4时，COPD组BODE指数分级比较，差异有统计学意义(U=9.25，P<0.01，见表3)。T0、T4时，不同BODE指数分级患者HDL-C、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；不同BODE指数分级患者TC、TG、ANG2水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中分级越高，TC、TG水平越低、ANG2水平越高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表4、5)。

Table 1Comparison of blood lipid level between the COPD group and control group

组别例数TCTGHDL-CLDL-CCOPD组185T02.24±0.730.52±0.111.08±0.151.95±0.69T12.31±0.680.56±0.150.98±0.121.98±0.58T22.85±0.59a0.95±0.28a0.95±0.092.05±0.51T33.64±0.51a1.17±0.24a0.92±0.162.13±0.33T44.05±0.44a1.21±0.18a0.93±0.292.26±0.34对照组305.06±0.25abcde1.65±0.15abcde0.95±0.252.58±0.16F值19.82425.8631.0245.274P值<0.01<0.01>0.05>0.05

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；与T0比较，aP<0.05；与T1比较，bP<0.05；与T2比较，cP<0.05；与T3比较，dP<0.05；与T4比较，eP<0.05

Table 2Comparison of ANG2 level and BODE between COPD group and control group

时间例数ANG2(ng/ml)BODE指数(分)COPD组185T06.69±1.566.9±1.4T16.54±1.526.6±1.4T25.42±1.25a5.1±1.4aT34.65±1.22a4.5±1.4aT43.51±1.05a2.4±1.2a对照组300.82±0.26abcde0.5±0.4abcdeF值17.68713.328P值<0.01<0.01

注：ANG2=促血管生成素2；与T0比较，aP<0.05；与T1比较，bP<0.05；与T2比较，cP<0.05；与T3比较，dP<0.05；与T4比较，eP<0.05

表3　COPD组T 0和T 4时BODE指数分级情况〔 n(%)〕

表4　T 0时不同BODE指数分级的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比较 ±s)

注：与1级比较，aP<0.05；与2级比较，bP<0.05；与3级比较，cP<0.05

表5　T 4时不同BODE指数分级的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比较 ±s)

注：与1级比较，aP<0.05；与2级比较，bP<0.05；与3级比较，cP<0.05

2.4治疗期间不良反应发生情况治疗期间无患者死亡，2例患者出现恶心等消化道反应，1例患者出现头痛头晕，患者不良反应症状均较轻微且均可在不加干预的情况下于3 d内消失，对结果的影响较小。

2.5COPD患者血脂水平和血清ANG2水平与其BODE指数的关系分析Pearson相关分析结果显示，COPD患者TC、TG水平与BODE指数呈负相关(r=-0.941、-0.940，P<0.05，见图1、2)，血清ANG2水平与BODE指数呈正相关(r=0.921，P<0.05，见图3)。

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病，TC=总胆固醇

图1COPD患者TC水平与BODE指数的相关性

Figure 1Correlation between TC and BODE in COPD patients

注：TG=三酰甘油

图2COPD患者TG水平与BODE指数的相关性

Figure 2Correlation between TG and BODE in COPD patients

注：ANG2=促血管生成素2

图3COPD患者血清ANG2水平与BODE指数的相关性

Figure 3Correlation between ANG2 and BODE in COPD patients

3讨论

近年来随着环境的改变和人口老龄化的加剧，各类呼吸系统疾病的发病率逐年升高。COPD是以持续气流受限为主要特征的疾病，其气流受限呈可逆性和进行性发展，可明显影响患者肺功能，亦累及其他脏器，影响患者的健康和生存质量，目前已成为全球性的重要公共卫生问题，亦在全球死亡原因中位居第四位[8-9]。COPD的发病机制目前仍不明确，主要与患者的慢性炎症、年龄、职业粉尘暴露、吸烟等相关，常可出现呼吸困难、体质量降低、营养不良、骨质疏松等，患者生活质量降低且可累及全身脏器而导致不良预后的发生[10-11]。因此，明确COPD患者病情严重程度并采用有效的干预措施对提高其生存质量和改善预后均具有重要意义。目前关于COPD患者病情评价的实验室指标、生理学指标和症状指标较多，但这些指标对仪器等要求较高而不适用于医疗设备较为落后的地区，适用范围有限。2011年崔华等[12]研究表明，COPD患者可出现脂代谢异常，且其脂代谢受患者性别和年龄影响。Takahashi等[13]在2013年的研究表明，肺疾病患者存在血清ANG2水平的异常且其水平高低用于治疗效果的评价中具有较高的价值。因此COPD患者亦可能存在血清ANG2水平的异常。然而目前国内外关于COPD患者脂代谢和血清ANG2水平的变化及其临床意义研究甚少，明确COPD患者脂代谢和血清ANG2水平的特点及其与患者病情严重程度的关系可为COPD患者病情评估和疗效改善提供指导。

本研究结果显示，COPD患者血清ANG2水平较高，与COPD患者亦可能存在血清ANG2水平异常的假设一致。随着治疗时间的延长和患者症状的缓解，COPD患者血清ANG2水平逐渐降低，提示其水平可能与病情发展相关。COPD患者血浆TC和TG水平亦低于健康人群，这可能与疾病本身引发患者营养不良而导致TC和TG水平降低有关。随着治疗时间的延长和患者病情的缓解，其血浆TC和TG水平逐渐升高，提示其水平亦可能与病情相关。进一步行Pearson相关分析结果显示，随着COPD患者血浆TC和TG水平的升高，其BODE指数降低，而随着COPD患者血清ANG2水平的升高，其BODE指数亦升高。这与脂代谢情况和ANG2水平亦可能与COPD患者病情严重程度相关的假设一致。ANG2与Tie受体结合，而机体血管内皮生长因子分泌不足，机体内皮细胞凋亡而出现血管退化[14]，可进一步加重COPD患者的低氧症状，加重患者病情，而COPD可导致患者营养不良的发生[15]，营养不良亦可进一步影响患者疾病的康复。因此，COPD患者脂代谢异常和血清ANG2水平升高可能提示其疾病严重程度的增加，可用于COPD患者病情的评估，为其治疗干预提供依据。

综上所述，COPD患者血浆TC和TG水平较低而血清ANG2水平较高且均与患者疾病严重程度相关，通过检测COPD患者脂代谢情况和血清ANG2水平有助于其病情的评估和指导其治疗干预，从而改善COPD患者的生存质量和预后。

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(本文编辑：贾萌萌)