静脉给予两次低剂量重组人脑利钠肽治疗顽固性心衰的疗效及安全性

·论著·

静脉给予两次低剂量重组人脑利钠肽治疗顽固性心衰的疗效及安全性

杜贺，唐念中，陈少萍*(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433)

[摘要]目的：观察冻干重组人脑利钠肽(新活素，recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)治疗顽固性心衰(refractory heart failure，RHF) 的疗效与安全性。方法： 2013年2月至2014年5月第二军医大学长海医院心血管内科收治的RHF病人78例，随机分为对照组和rhBNP组，每组39例。在常规抗心衰治疗的基础上，rhBNP组给予rhBNP治疗，先在10 min内匀速静脉注射负荷剂量1.5 μg/kg，随后以0.01 μg·kg-1·min-1维持静脉泵入(至少10 h泵入)，每次总量0.5 mg，隔3 d再重复给药1次。第2次用药后7 d，比较两组病人的心功能分级、脑利钠肽(BNP)和肌酐水平、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末内径(LVEDD)，并记录不良反应。结果： rhBNP 组心功能改善36例，总有效率为92.31%，显著高于对照组的28例(71.79%，P<0.05)。两组病人用药后心率减慢，舒张压、肌酐和BNP降低，LVEF提高，LVEDD减小，与用药前比较差异有极显著意义(P<0.001)，且rhBNP组心率、舒张压、LVEDD、血肌酐和BNP水平的降低，和LVEF的提高比对照组更明显(P<0.001)。rhBNP组发生1例低血压和1例低血钾，对照组发生2例低血压和1例室性心律失常，两者不良事件无显著差异(P>0.05)。结论： 在常规抗心衰治疗基础上再静脉给予两次rhBNP(间隔3 d)，可以进一步改善RHF病人的心功能和血流动力学，降低血浆BNP和血清肌酐水平，使疗效提高，但并不增加不良反应。

[关键词]心力衰竭；重组人脑利钠肽；药物疗法；安全性

[中图分类号]R541.61[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150209

作者简介杜贺(女)，硕士生.E-mail：916276740@qq.com

[收稿日期]2015-01-04

*通信作者(Corresponding author)：陈少萍，E-mail：cspcsp67@sina.com

Efficacy and safety of two intravenous medications of low-dose recombinant human brain natriuretic peptide in patients with refractory heart failure

DU He，TANG NianZhong，CHEN ShaoPing*(Department of Cardiovasology，Changhai Hospital，Second Military Medical University,Shanghai 200433，China)

ABSTRACT[]Objective：To observe the efficacy and safety of two intravenous medications of low-dose recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in patients with refractory heart failure (RHF). Methods：Seventy-eight patients with RHF admitted into the Department of Cardiovasology of Changhai Hospital, Second Military Medical University from February，2013 to May，2014 were randomly divided into the control and the rhBNP groups，each consisting of 39 patients. On the basis of routine drug treatment of heart failure，rhBNP was given to the patients in the rhBNP group. Intravenous rhBNP at a loading dose of 1.5 μg/kg was given uniformly within 10 min，then，continuous infusion of rhBNP at a rate of 0.01 μg·kg-1·min-1 was pumped in over 10 hours，with a total amount of 0.5 mg. On day 4，another dose of 0.5 mg rhBNP was given in the same way. After 7 days of the second medication，the cardiac function，levels of plasma brain natriuretic peptide (BNP) and serum creatinine，left ventricular ejection fraction (LVEF)，left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and the adverse reactions were compared between the 2 groups. Results：For the rhBNP group，cardiac function of the 36 patients was improved，with a total effective rate of 92.31%，which was significantly higher，as compared with 71.79% of the control group (28 patients) (P<0.05). Heart rate (HR)，diastolic blood pressure (DBP)，levels of plasma BNP and serum creatinine，and LVEDD were all significantly decreased，and the level of LVEF was increased for the patients of both groups，following medication. Significant differences could be noted，as compared with the data before medication (P<0.001). HR，DBP，levels of LVEDD，serum creatinine and plasma BNP were all decreased，while the level of LVEF was increased for the patients of the rhBNP group，which were significantly higher than those of the control group (P<0.001). One case of hypotension and one case of hypopotassemia were observed in the rhBNP group，and 2 cases of hypotension and one case of ventricular arrhythmia occurred in the control group. No significant differences could be noticed in adverse events，when comparisons were made between the 2 groups (P>0.05).Conclusion： On the basis of traditional drug treatment，2 intravenous medications of low-dose rhBNP (with an interval of 3 days between medications) could further improve cardiac function and hemodynamics，and decrease BNP and creatinine levels of the patients with RHF，thus improving the efficacy without obvious adverse reactions.

[KEY WORDS]heart failure；recombinant human brain natriuretic peptide；drug therapy；safety

[Pharm Care Res，2015，15(2)：115-118]

慢性心衰病人经过优化的内科治疗，消除并发症和诱因后，心衰症状和临床状态未能得到改善甚至有恶化倾向者，称为顽固性心衰(refractory heart failure，RHF)。RHF属于ACCF/AHA心力衰竭分期D期，主要见于已进入末期的严重器质性心脏病病人，常常需要静脉持续给予强心剂和利尿剂纠正心衰，或采用非药物的器械治疗以改善症状[1]。对RHF治疗目的是迅速改善症状、延缓病程进展和降低病死率。近10年来,新型的心衰治疗药物冻干重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)显示出能显著改善病人血流动力学、呼吸困难和全身症状，优于传统的正性肌力药物多巴酚丁胺和血管扩张剂硝酸甘油[2,3]。脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心肌细胞在心力衰竭应激时分泌的一种内源性多肽，可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活，同时有扩张血管、排钠、利尿、抗(血管平滑肌细胞、成纤维细胞)增殖等作用，对维持心脏代偿状态起重要作用[4]。rhBNP具有32个氨基酸，与内源性BNP具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，故具有扩血管、排钠、利尿和神经内分泌阻滞作用，2001年美国FDA批准rhBNP (Nesiritide，奈西立肽)用于急性心衰治疗，2005年ESC推荐rhBNP用于慢性心衰急性失代偿期治疗。目前国内应用的rhBNP由西藏药业成都诺迪康生物制药有限公司生产，商品名新活素(0.5 mg/支)。临床试验显示，该药在急性心肌梗死伴心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作应用中起到重要作用[5,6]。随着临床应用rhBNP经验的增加，作者发现小剂量短期静脉用药，使用方便且安全性高于大剂量用药，但是短期应用的疗效如何尚不清楚。因此，作者对78例老年RHF病人进行了随机、对照研究，观察在常规抗心衰治疗基础上再静脉给予两次小剂量rhBNP对RHF的疗效及安全性。

1资料和方法

1.1一般资料第二军医大学长海医院心血管内科2013年2月至2014年5月收治的78例RHF病人(均符合2012年ESC急慢性心衰指南诊断标准)，采用随机数字表法分为对照组及rhBNP组，每组39例。对照组：男26例，女13例，年龄 (71.2±5.3)岁(62～85岁)，纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级 Ⅲ级17例，Ⅳ级22例，病程(7.5±4.3)年；rhBNP组：男25例，女14例，年龄 (67.4±4.8)岁(64～81岁)，NYHA心功能分级 Ⅲ级14例，Ⅳ级25例，病程(7.8±4.1)年。两组病人的性别、年龄、心功能、病程等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前基础疾病见表1，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

入选标准：(1)经卧床休息、利尿、传统正性肌力药、神经激素拮抗剂等常规治疗无效的病人，包括急性心肌梗死后心力衰竭、瓣膜性心脏病合并心力衰竭、扩张性心肌病合并心力衰竭；(2)血压>90/60 mm Hg；(3)NYHA心功能分级：Ⅲ～Ⅳ级。排除标准：(1)心源性休克、血容量不足及其他临床情况禁忌给予血管扩张药者；(2)严重瓣膜狭窄；(3)严重肝、 肾功能不全者 (血肌酐： 男性>220 mmol/L，女性>175 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶>正常值上限的5倍)，并发其他脏器严重病变者等。

表1　 两组病人治疗前基础疾病、病程及心功能

rhBNP：重组人脑利钠肽；MI：心肌梗死

1.2方法两组病人均给予常规抗心衰药物治疗,包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体拮抗剂、传统正性肌力药物 (强心苷类或非强心苷类)、硝酸甘油等。rhBNP组病人在此基础上加用rhBNP，先在10 min匀速静脉注射负荷剂量1.5 μg/kg，然后持续静脉泵人(至少10 h)维持剂量0.01 μg·kg-1·min-1，rhBNP总量为0.5 mg，隔3 d再重复给药1次。

1.3观察指标(1)根据治疗前及第2次用药后7 d的临床症状、体征及心功能的变化进行疗效判定；(2)测定治疗前及第2次用药后7 d的血压、心率、肾功能；(3)测定入院即刻及第2次用药后7 d的BNP浓度；(4)观察治疗期间不良反应。

1.4疗效判定标准疗效由同一位临床医师判断评估。显效：症状、体征明显缓解或者心功能提高2级以上；有效：症状、体征减轻或心功能提高1级；无效：症状、体征无明显减轻，心功能无提高甚至恶化，或者病人死亡。总有效率：显效及有效者所占的比例。

2结果

2.1两组临床疗效比较对照组显效22例(56.41%)，有效6例(15.38%)，无效11例(28.21%)，总有效率71.79%；rhBNP组显效29例(74.35%)，有效7例(17.95%)，无效3例(7.69%)，总有效率92.31%，rhBNP组总有效率显著高于对照组 (P<0.05)。

2.2治疗前后心率、血压、血肌酐、BNP、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末内径(LVEDD)比较治疗前两组病人心率、血压、血肌酐、BNP、LVEF和LVEDD差异无统计学意义(P>0.05)。两组病人用药结束后7 d与治疗前比较，心率减慢，血压、血肌酐和BNP都有所降低，LVEF提高，LVEDD减小(P<0.001)。但rhBNP组治疗前后心率减慢，舒张压、肌酐、BNP的降低作用，LVEF提高作用以及LVEDD的减小作用均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.001，见表2)。

表2两组治疗前后观察指标比较

Table 2Comparisons of the observed parameters before and after treatment in the 2 groups

组别心率(次/min)收缩压(P/mmHg)舒张压(P/mmHg)肌酐(cB/μmol·L-1)BNP(ρB/μg·L-1)LVEF(%)LVEDD(l/mm)对照组 用药前110±14122±3.885±4.180.1±4.92409±50.331±4.063±4.8 用药后84±11***118±3.9***80±4.7***79.8±4.3***984±41.2***35±4.5***60±5.1*** 用药后-用药前-26±4.2-4±1.0-5±0.9-0.3±0.1-1425±47.34±1.5-3±0.4rhBNP组 用药前112±12125±4.282±3.378.4±4.22208±45.330±4.164±5.1 用药后70±5***121±4.0***78±5.1***75.2+3.8***487+34.8***39±4.3***56±4.9*** 用药后-用药前-42±3.3△△△-4±1.9-4±1.3△△△-3.2±0.6△△△-1721±41.2△△△9±2.6△△△-8±1.1△△△

***P<0.001,与本组用药前比较；△△△P<0.001，与对照组(用药后-用药前)比较；rhBNP：重组人脑利钠肽；BNP：脑利钠肽；LEVF：左室射血分数；LVEDD：左室舒张末内径

2.3不良反应对照组发生室性心律失常1例、低血压2例，未见其他明显不良反应，不良反应上报率为7.69%；rhBNP 组治疗期间发生低钾血症、低血压各1例，将rhBNP的维持剂量调整到0.007 5 μg·kg-1·min-1后，血压恢复正常，未见恶心、过敏等不良反应，不良反应上报率为5.13%。两组病人不良反应上报率差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

RHF临床较为常见，是各种心脏疾病发展的终末阶段，具有预后差、病死率高等特点。RHF阶段，由于血流动力学和神经内分泌的变化导致肾脏血流异常分布、肾小球滤过率下降，造成进行性水钠潴留，形成难治性水肿,其中RAAS过度激活是重要原因。在RHF阶段，病人住院率和病死率明显增加，常常需要持续静脉应用扩血管药物、大剂量利尿剂，以及非强心苷类正性肌力药物，来改善顽固性水肿和呼吸困难症状，但是这些治疗无助于改善心衰病人的神经内分泌激活。由于RHF病人肾功能差、血压低,应慎用RAAS抑制药物。rhBNP作为外源性补充的BNP，具有血管扩张、利钠和抗增殖作用，能显著抑制RAAS，避免神经内分泌系统过度激活对心脏产生的不良影响，从而延缓心脏重构和纤维化。BNP可增加迷走张力，反射性抑制心动过速；扩张动脉和静脉，降低全身血管阻力和动脉压，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷和后负荷；并能直接扩张冠状动脉、降低冠脉阻力，增加冠脉流量；改善心功能[7]。 因此， rhBNP获得了国内外指南的推荐， 用于急性心衰和慢性心衰急性失代偿期的治疗。本研究中的78例RHF病人， 慢性心衰病程较长， 入院时BNP水平显著升高(>2000 μg/L)，临床症状急性加重，国产rhBNP应用显示出较好的疗效，无论临床症状改善、BNP水平降低，还是LVEF提高都好于单用常规抗心衰治疗组，与文献报道一致。

作者采用了小剂量静脉给药两次，每次应用rhBNP 1支(0.5 mg)，先给予10 min匀速静脉注射1.5 μg/kg，后以小剂量维持静脉泵入，每次用药时间在10 h左右，这一方面保证了病人夜间休息，也避免了有可能发生的夜间低血压现象。Mills等[8]报道用3个不同剂量的rhBNP对急性失代偿性心衰治疗24 h，均可取得满意疗效，受此启发，国内学者多采用小剂量rhBNP治疗急性失代偿性心衰，取得了较好的疗效[9]。rhBNP起效迅速，血管舒张在急性充血性心衰中的作用(vasodilation in the management of acute CHF，VMAC)研究显示，持续给药3 h，降低肺动脉楔压及缓解呼吸困难比硝酸甘油更显著、更迅速[3]。但是，rhBNP作为一种血管扩张剂，低血压的出现大大影响到其应用的安全性。本研究中两组均有低血压的发生，但差异没有统计学意义。对照组发生低血压的2例病人，考虑与静脉应用扩张血管的硝酸甘油有关；rhBNP 组病人一般都是白天用药，每小时测1次血压，仅有1例病人因入院时血压偏低，虽未合并应用其他扩血管药物，结果夜间还是出现了低血压伴出虚汗，立即停用rhBNP，待血压稳定后减量维持，后恢复正常。本研究提示，在常规抗心衰治疗基础上再静脉注射两次rhBNP(0.5 mg/次)，可以进一步改善RHF病人的心功能，降低血浆BNP水平，提高LVEF，使疗效提高，但并不增加不良反应的发生。

rhBNP作为治疗心衰的新型药物，在国内应用已经比较普遍，总体而言不良反应少，安全有效，但是，rhBNP的用药时机和用药方案应坚持个体化治疗的原则，对其疗效也有待更大规模的临床研究进一步观察和证实。

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[修回日期]2015-03-23

[本文编辑]贡沁燕