手术病人丙泊酚的血药浓度测定及靶控输注系统评价

·论著·

手术病人丙泊酚的血药浓度测定及靶控输注系统评价

邢雷1,2,张延柳1,宫玉蕾3,周杰1,李恩有3,曲福军1*

(1.哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,哈尔滨 150086;2.哈尔滨市第四医院药剂科,哈尔滨 150026;3.哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科,哈尔滨 150001)

[摘要]目的：测定全身麻醉手术病人血浆中丙泊酚浓度,分析实测的病人血浆中丙泊酚浓度与靶控输注(target controlled infusion,TCI)系统预测的丙泊酚浓度的相关性,对TCI系统进行评价。方法：选择20例美国麻醉医师协会(ASA)评级为ASA1～ASA2级的全身麻醉手术病人,TCI系统丙泊酚的诱导浓度为6 μg/ml;麻醉维持浓度分别为2.8、3.2、3.5、3.8 μg/ml。HPLC法测定给药后不同时间病人血浆中的丙泊酚浓度。结果：麻醉诱导和维持阶段病人血浆中丙泊酚实测浓度高于靶控输注浓度,停止输注后实测浓度低于靶控输注浓度。TCI系统的偏离度(MDPE)和精密度(MDAPE)分别为6.0%和6.2%。病人脑电双频指数、反应熵和状态熵受麻醉影响明显。结论：TCI系统在麻醉指标监测下,可为临床用药提供参考。

[关键词]丙泊酚;血药浓度；靶控输注系统;色谱法，高效液相

[中图分类号]R969,R971.2[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150214

基金项目国家自然科学基金(30972839)

作者简介邢雷(男)，硕士，副主任药师.

[收稿日期]2014-04-03

Determination of the plasma propofol concentrations in surgical patients and evaluation of the target-controlled infusion system

XING Lei1,2,ZHANG YanLiu1,GONG YuLei3,ZHOU Jie1,LI EnYou3,QU FuJun1*(1.Department of Pharmacy,Second Hospital Affiliated to Harbin Medical University,Harbin 150086，China；2.Department of Pharmacy，Fourth Hospital of Harbin City，Harbin 150026，China；3.Department of Anesthesiology,First Hospital Affiliated to Harbin Medical University,Harbin 150001，China)

ABSTRACT[]Objective：To determine the plasma concentration of propofol in surgical patients under general anesthesia，and also to analyze the relationship between actually measured concentrations and predicted concentrations of the target-controlled infusion (TCI)，so as to evaluate the effectiveness of the TCI system. Methods：Twenty surgical patients under general anesthesia with American Society of Anesthesiology (ASA) evaluation scores of ASA1-ASA2 were enrolled for the study. In the TCI system，the induction concentration of propofol was 6 μg/ml，and the maintenance concentrations of propofol were 2.8，3.2，3.5 and 3.8 μg/ml,respectively. Propofol concentrations in plasma were detected after medication at various time points by HPLC method. Results：The actually measured concentrations of propofol in plasma both at induction and maintenance stages were higher than those of the TCI. Upon completion of infusion，the actually measured concentrations were lower than those of the TCI. The median performance error (MDPE) and median absolute performance error (MDAPE) of the TCI system were 6.0% and 6.2%，respectively. Bispectral index，response entropy and state entropy of the patients were obviously affected by anesthesia. Conclusion： The TCI system with the monitoring of anesthetic indicators，could provide reference for clinical medication.

[KEY WORDS]propofol;plasma concentration;target controlled infusion system;chromatography,high performance liquid

[Pharm Care Res，2015，15(2)：134-137]

E-mail：ok1941@163.com

*通信作者(Corresponding author)：曲福军，E-mail：fujunqu88@126.com

丙泊酚(propofol) 又名异丙酚,是外科手术中常用的一种新型静脉麻醉剂,具有诱导迅速、体内代谢快、维持时间短、停药后苏醒快、恢复平稳,且苏醒后病人意识清晰,无嗜睡、无眩晕,剂量易于掌握等特点,已广泛用于麻醉诱导、维持及硬膜外麻醉[1]。目前临床上多采用靶控输注(target controlled infusion, TCI)的方法给药,通过计算机程序控制药物输入,通过调整TCI浓度来控制临床麻醉的深浅。TCI使用方便,能增加静脉麻醉的精确性和可控性。本研究采用RP-HPLC法测定全身麻醉手术病人血浆中丙泊酚浓度，并与设定的TCI浓度比较，对TCI进行评价，在给药的同时监测临床麻醉指标，以利于给药方案的选择，为临床合理用药提供依据。

1材料

1.1仪器Waters 2010 HPLC仪(包括600泵、717进样器、996PAD紫外检测器、在线脱气机、柱温箱，美国Waters公司)；TCI系统(包括Orchestra麻醉输注工作站和注射器泵,法国Fresenius Kabi公司)；CAY型液体快速混合器(北京长安仪器厂)； LD4-2型低速离心机(北京医用离心机厂)；Librorael-40SM 十万分之一天平(日本岛津公司)。

1.2试药丙泊酚对照品(纯度≥97%,批号10120MD,美国Sigma公司)；百里酚对照品(纯度≥99%,批号1337666,瑞士Fluka公司)；咪达唑仑对照品(纯度99.5%,批号171250-201002)，维库溴铵对照品(纯度99.9%,批号100813-200501，中国食品药品检定研究院)；25%四甲基氢氧化铵(TMAH，天津市光复精细化工研究所)； 甲醇(山东禹王实业有限公司化工分公司 )和环己烷(天津市光复精细化工研究所)为色谱纯； 异丙醇(天津市津东六正精细化学试剂厂)和磷酸二氢钠(汕头市金砂化工厂)为分析纯。 注射用盐酸瑞芬太尼(商品名 瑞捷，规格 1 mg/瓶， 宜昌人福药业有限责任公司)； 咪达唑仑注射液(商品名 力月西， 规格 5 mg/1 ml，江苏恩华药业股份有限公司)； 注射用维库溴铵(商品名 万可松，规格 4 mg/瓶， 荷兰欧加农公司)。

1.3临床资料选择美国麻醉医师协会(ASA)评级为ASA1～ASA2级的甲状腺手术和乳腺手术、且手术时间为1.5 h的全身麻醉手术病人20例。术前检查排除肺疾病史,严重心脑血管疾病史,肝、肾功能异常,严重高脂血症病人。病人资料:女13例,男7例,年龄(52.9±9.0)岁,身高(161.9±10.3) cm,体重(66.3±11.8) kg。实施双侧甲状腺次全切除术8例,双侧甲状腺大部分切除术7例,甲状腺全切术4例,右乳肿物切除术1例。全部病人签署知情同意书，并经哈尔滨医科大学附属第一医院伦理委员会批准同意。

2方法和结果

参考文献2.1色谱条件见[2]。

2.2麻醉方法与监测指标采用血浆TCI方式给予丙泊酚和瑞芬太尼,药动学模型参数分别选用Marsh和Minto,丙泊酚的诱导靶浓度设为6 μg/ml,同时给予咪达唑仑0.03 mg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg静脉注射。诱导麻醉持续10 min后,调节旋转按钮将丙泊酚靶浓度调整为2.8 μg/ml,进入麻醉维持阶段,然后根据病人的血压、心率监测结果调整丙泊酚靶浓度,分别至3.2、3.5、3.8 μg/ml。手术结束,停止输注丙泊酚后5和10 min，丙泊酚预测浓度分别为2.1和1.5 μg/ml。

麻醉诱导阶段,分别于TCI浓度(cp)6 μg/ml后5和10 min采集桡动脉血；麻醉维持阶段,分别于cp调整为2.8 μg/ml后5 min(累计给药15 min)和15 min(累计给药25 min)，为3.2 μg/ml后5 min(累计给药30 min)和15 min(累计给药40 min)，为3.5 μg/ml后5 min(累计给药45 min)和15 min(累计给药55 min)，为3.8 μg/ml后5 min(累计给药60 min)和15 min(累计给药70 min)及25 min(累计给药80 min)采集桡动脉血。手术结束,分别于5和10 min采桡动脉血。每次采血3 ml,于肝素化的10 ml试管内,以805×g离心10 min分离血浆,用于丙泊酚血浆浓度测定。

麻醉诱导和麻醉维持阶段同时监测病人收缩压、舒张压、心率、脑电双频指数、反应熵、状态熵。采血的同时记录上述监测指标。

2.3血药浓度测定方法学[2]

2.3.1溶液配制(1)百里酚内标溶液精确称取干燥至恒重的百里酚对照品50.0 mg，置于100 ml容量瓶中，用流动相溶解并定容，得浓度为500 μg/ml百里酚内标储备液。精密量取该储备液1 ml，置于10 ml 容量瓶中，用流动相定容，得浓度为50 μg/ml百里酚内标溶液。(2)丙泊酚对照品溶液丙泊酚对照品储备液的制备方法同百里酚内标储备液。精密量取该储备液适量，逐级稀释成浓度为10、25、50、100、250、500 μg/ml丙泊酚对照品系列溶液。

2.3.2血浆处理取血浆1 ml,置于具塞试管中,加入浓度为50 μg/ml的内标百里酚对照品溶液20 μl，混匀,再加入0.1 mol/L磷酸二氢钠溶液1 ml,混匀。5 ml环己烷涡漩振荡萃取后,805×g离心10 min。吸出上清液置于尖底试管中,加四甲基氢氧化铵-异丙醇稀释液20 μl, 805×g离心5 min,50 ℃水浴,氮气吹干。残余物用100 μl流动相复溶,取20 μl进样分析。

2.3.3方法专属性考察分别取含丙泊酚和百里酚的对照品溶液，空白血浆，含丙泊酚、瑞芬太尼、咪达唑仑与维库溴铵的血浆，病人应用丙泊酚0.5 h后的血浆。分别按2.3.2项方法处理,按2.1项色谱条件进样。结果内标百里酚和丙泊酚的保留时间分别为5.426 min和7.484 min,与相邻色谱峰的分离度(R)>1.5。血浆中丙泊酚和内标色谱峰峰形良好,杂质、瑞芬太尼、咪达唑仑和维库溴铵无干扰,见图1。

图1　丙泊酚的HPLC谱图 Figure 1　HPLC photograms of propofol A:空白血浆；B:空白血浆+丙泊酚+内标百里酚；C:病人应用丙泊酚0.5 h后血浆；1:内标百里酚；2:丙泊酚

2.3.4标准曲线制备配制丙泊酚系列浓度血浆样本(0.2、0.5、1、2、5、10 μg/ml)，分别按2.3.2项方法处理,按2.1项色谱条件进样。结果标准曲线方程为Y=1.649X-0.079,r=0.999 7,丙泊酚血浆在0.2～10 μg/ml浓度范围内线性关系良好，最低定量限为0.2 μg/ml。

2.3.5回收率实验配制0.2、1、10 μg/ml低、中、高浓度的丙泊酚血浆样本,每种浓度5个平行样本，处理方法和色谱条件同上,记录丙泊酚峰面积(A1)和内标百里酚峰面积(A2)。将A1/A2带入标准曲线方程,计算方法回收率，结果为98.37%～100.26%。再配制2、10、100 μg/ml 低、中、高浓度的丙泊酚对照品溶液和浓度为10 μg/ml的百里酚对照品溶液,分别按2.1项色谱条件进样,记录丙泊酚和百里酚的峰面积。以相应浓度的两者峰面积比计算提取回收率。结果丙泊酚的提取回收率为83.47%～92.11%，内标百里酚的提取回收率为(78.65±3.40)%(n=5)。

2.3.6精密度实验配制2.3.5项3种浓度的丙泊酚血浆样本,处理方法和色谱条件同上。分别于1 d内5次测定和5 d连续测定。结果日内和日间RSD均<10%(n=5)。

2.3.7血浆样本放置稳定性配制2.3.5项3种浓度的丙泊酚血浆样本,于室温条件下放置0、2、4、8、12 h(n=5)、-20 ℃冰箱放置14 d(n=6)、反复冻融3次(n=4)。结果表明，3种浓度的血浆样本在上述条件下丙泊酚含量稳定,RSD<8%。

由表1可知,在麻醉诱导阶段实测浓度显著高于cp(P<0.01)。麻醉维持阶段,大多数时间点cm高于cp(P<0.05)。停止输注后cm与cp比较,差异不具有显著性，但cm均值略低于cp。总体看,cm与cp接近。

表1丙泊酚实测浓度和靶控输注浓度的比较

Table 1Comparisons of measured concentrations and

target controlled infusion concentrations of propofol

采血时间(t/min)靶控输注浓度实测浓度给药56.07.03±1.25**给药106.06.61±0.48**给药152.82.97±0.56给药252.83.04±0.51*给药303.23.57±0.69*给药403.23.33±0.46给药453.53.83±0.65*给药553.53.66±0.29*给药603.83.78±0.79给药703.84.12±0.46*给药80(停药0)3.83.70±0.64停药52.11.97±0.80停药101.51.47±0.54

*P<0.05,**P<0.01,与同时间靶控输注浓度比较

2.5TCI系统性能评价TCI系统的执行情况采用系统偏离度和精密度的方法评价[3]。偏离度:即给药系统偏离cp的程度,用执行误差(PE)中位数(MDPE)表示。本研究指cm与cp的误差,用PE绝对值的中位数(MDAPE)表示。对于第k个病例:MDAPE=median{|PE|k；k=1,2,3,4,5,…n}。n为第k个病人的血药浓度标本总数。

丙泊酚TCI期间,TCI系统偏离度为6.0%,精密度为6.2%。TCI的系统性能要求偏离度<15%,精确度<30%[4],即可应用于临床。本研究的相关参数满足临床应用要求。

2.6TCI系统的临床麻醉指标监测病人的收缩压、舒张压和心率是临床监测麻醉深度的常规指标，反应熵、状态熵和脑电双频指数与上述指标相比更能反映麻醉程度，本研究测得的麻醉参数见表2。

表2靶控输注系统临床麻醉参数变化情况

Table 2The changes in anesthesia parameters of

target controlled infusion system

时间(t/min)收缩压(P/mmHg)舒张压(P/mmHg)心率(次/min)脑电双频指数反应熵状态熵给药0134±1278±771±1391±790±983±9给药595±1559±1263±1134±1251±1045±7给药1094±1555±1061±1026±655±949±9给药1594±459±962±1133±1249±1146±9给药25100±1461±862±1340±1151±950±8给药30104±1362±1064±1242±852±1049±10给药40107±1567±1264±1342±852±850±9给药45111±1466±1263±1141±1153±1049±9给药55108±1566±1262±1141±1054±1049±8给药60112±1568±1461±1141±1151±850±10给药70114±1568±1262±1238±851±948±9给药80 (停药0)117±1567±1360±1141±253±1249±10停药5123±1573±1060±1156±1164±1458±10停药10131±1577±1065±1276±1882±1574±15

由表2可见,麻醉诱导初期和麻醉维持阶段,即给药5～15 min时,病人收缩压、舒张压、心率、脑电双频指数、反应熵和状态熵值均下降。停药后0 min至10 min,上述各指标逐渐恢复。与收缩压和舒张压相比，脑电双频指数、反应熵和状态熵受麻醉影响更明显。

3讨论

本研究结果显示,在麻醉诱导阶段,实测浓度(cm)高于靶控输注浓度(cp)。这可能由于中国人中央室分布容积小于国外报道的参数,当中国人在麻醉初期用同等剂量丙泊酚时血药浓度易升高。MDPE等于6.0%为正值,说明丙泊酚cm多数大于cp,提示TCI系统应用于临床时,会使实际麻醉深度超过预测的麻醉深度,增加麻醉风险。在停止输注后,由于cm略低于cp,病人有可能比预测的苏醒时间提前。丙泊酚TCI系统选用的药动学参数模型Marsh是欧美小样本人群药动学参数的平均值,与中国人的丙泊酚药动学参数不完全相同。总体看,cm与cp接近。TCI系统MDPE为6.0%,MDAPE为6.2%,满足偏离度<15%,精确度<30%的要求,可应用于临床。

由于病人间存在个体差异,麻醉医师需要监测与麻醉效果相关的的临床指标，根据信息反馈调节cp以达到满意的麻醉效果。反应熵、状态熵和脑电双频指数[5]作为重要的临床指标，能够反映病人血药浓度的变化和麻醉深度。丙泊酚TCI系统可安全用于临床，但药动学参数用于中国人尚需优化。TCI系统应用时,必须依据麻醉深度结合临床指标进行cp的适度调节，克服个体间的差异，使TCI系统使用更安全。

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[修回日期]2015-03-09

[本文编辑]阳凌燕