新辅助化疗对乳腺癌患者甲状腺功能变化的研究

崔文峰　刘玉萍　孙希宝　王德坤

(1青岛农业大学校医院　山东　青岛266000；

2青岛市城阳区人民医院　山东　青岛　266000)

新辅助化疗对乳腺癌患者甲状腺功能变化的研究

崔文峰1△刘玉萍1孙希宝2王德坤2

(1青岛农业大学校医院山东青岛266000；

2青岛市城阳区人民医院山东青岛266000)

摘要目的：探讨乳腺癌患者甲状腺功能与新辅助化疗期间关系。方法：观察102例原发性乳腺癌患者与213例良性乳腺癌患者，入院时抽血化验他们的甲状腺功能，分析90例乳腺恶性肿瘤患者在进行新辅助化疗前后的甲状腺功能的变化。结果：乳腺癌恶性肿瘤患者甲状腺功能低下的发生率较高，为20.6%，而乳腺良性疾病患者发生甲状腺功能低下的比较较低，仅为6.2%，首次入院时乳腺癌首诊患者游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平低于良性乳腺疾病患者(t=-2.036，P=0.042)，新辅助化疗期间乳腺癌患者甲功较新辅助化疗前降低[三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)：t=13.427，P<0.001；四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)：t=3.732，P<0.001；FT3：Z=-10.264，P<0.001；促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)：t=8.201，P<0.001]，相邻两疗程新辅助化疗前甲功无显著性变化(T3：t=0.170，P=0.865；T4：t=1.458，P=0.147；FT3：t=0.180，P=0.858；FT4：t=-0.973，P=0.333；TSH：t=-0.877，P=0.383)。结论：乳腺癌患者首次确诊时多伴随低甲状腺功能状态，新辅助化疗期间甲功明显降低而在下一疗程新辅助化疗前甲功又明显恢复和改善。

关键词甲状腺功能；甲状腺功能低下；乳腺恶性肿瘤；新新辅助化疗

甲状腺激素作用于全身细胞，可调节蛋白、脂类及碳水化合物代谢，对细胞生长、分化具有重要调控作用，是人体不可或缺的内分泌激素。关于甲状腺功能与乳腺癌存在何种联系仍有争议，且关于新辅助化疗对乳腺癌患者甲状腺功能影响的研究较少[1]。因此，本研究在472 例乳腺疾病患者中比较了入院时乳腺恶性肿瘤患者与其他乳腺疾病患者的甲功，并探讨了新辅助化疗对甲功的影响及相邻两疗程新辅助化疗前甲功的变化。结合前期提出的内分泌激素新辅助化疗增敏疗法，即新内分泌新辅助化疗，探讨乳腺癌患者首次确诊及新辅助化疗期间行甲功检查的必要性及临床意义。

1.资料与方法

1.1 患者资料

本实验收纳2009年6 月至2013年9月在青岛市城阳人民医院普外科住院的490例女性乳腺疾病(包括乳腺良性疾病和恶性的乳腺癌等)患者为研究对象，年龄18～79岁，平均50岁，其中包括乳腺良性疾病患者(纤维瘤、乳腺病、脂肪瘤等)235 例与237 例术前病理诊断为乳腺癌的患者。病理诊断由城阳人民医院病理科经过乳腺细针穿刺细胞学检查确诊。既往病史中有甲状腺疾病的患者排除在研究对象之外。化疗方案：采用表阿霉素( EPI) 联合环磷酰胺( CTX) 序贯多西他赛( DOC) 的EC-T 方案治疗: EPI 90mg /m2静滴，d1;CTX 600mg /m2静滴，d1，21 天为1 周期，共4个周期; 序贯DOC 80mg / m2静滴，d1， 21 天为1个周期，共4个周期。

1.2 方法

1.2.1 样本及检测方法

乳腺疾病患者在入院检查时、新辅助化疗前、新辅助化疗后1周采取的血液标本进行检查，共910份。检测下列指标：三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free triiodothyronine，FT4)及促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone，TSH)。

1.2.2 统计学分析

采用SPSS 18.0 统计软件进行分析。分析结果以均数±标准差(x±s)表示。乳腺恶性肿瘤患者与乳腺良性疾病患者间甲状腺功能指标的比较采用t 检验；乳腺癌患者新辅助化疗前与新辅助化疗一周之后的甲状腺功能比较采用t 检验，若方差不齐则采用非参数秩和检验。检验水准α=0.05。

2.结果

2.1 确诊乳腺恶性肿瘤患者与乳腺良性疾病患者的甲状腺功能指标分析

本实验收录112 例乳腺恶性肿瘤患者和235例乳腺良性疾病患者，乳腺恶性肿瘤患者平均年龄为36.9 岁，乳腺良性疾病患者平均年龄为52.0 岁。数据分析发现乳腺恶性肿瘤患者甲状腺功能低下发生率为21.4%，而乳腺良性疾病患者甲状腺功能低下的发生率为7.2%。乳腺癌恶性肿瘤患者的FT3 水平比较低(t=-2.036，P=0.042)，与良性病变患者比较，其T3、T4、FT4 及TSH 水平较高，这方面的差异无统计学意义，见表1。

表1　乳腺恶性肿瘤患者与乳腺良性疾病患者甲状腺功能的比较

2.2 新辅助化疗期间乳腺癌患者甲状腺功能的变化

表2　乳腺恶性肿瘤患者在进行新辅助化疗前后的甲状腺功能的比较

3.讨论

新辅助化疗是指对非转移性肿瘤在应用局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗，目前已成为乳腺癌在手术之前进行综合治疗的重要组成部分。其主要目的在于：①对不适用手术的局部晚期乳腺癌患者可以降低分期，有可能手术中完整切除肿块；②对不能进行保乳手术的患者，进行保乳手术治疗，并提高成功率；③获得早期的肿瘤生物学特性，为化疗方案的选择提供指导。

在乳腺恶性肿瘤的治疗，下丘脑-垂体-甲状腺轴代谢活跃，甲功被认为易受新辅助化疗影响。目前，还没有大规模的临床荟萃分析和实验研究证明，乳腺癌与甲状腺功能之间有明确的联系。有报道新辅助化疗可使患者TSH、甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体升高，降低T3的摄取比率。因此，研究甲状腺功能与乳腺癌之间的关系具有积极意义。

3.1 乳腺癌患者化验检查甲状腺功能减低的可能原因及意义

本实验结果发现乳腺恶性肿瘤患者甲状腺功能低下的发生率与乳腺良性疾病患者比较，较低。分析乳腺癌患者甲状腺功能低下的几点原因：①肿瘤坏死因子、白细胞介素-1 及干扰素-γ抑制甲状腺球蛋白合成与分泌；②肿瘤细胞对T4清除比率较高；③机体为减低机体能耗，延缓肿瘤细胞繁殖而采取的一种自我保护的机制[2]。

3.2 乳腺癌患者新辅助化疗一周后甲状腺功能降低的可能原因[3]

本研究发现经过4个疗程的新辅助化疗，患者的T3、T4、FT3 及FT4 水平均显著降低，分析可能的以下几点因素：(1)下丘脑-垂体-甲状腺轴的部分功能被化疗药物抑制，进而影响促甲状腺激素释放激素和TSH 的分泌；(2)甲状腺组织血流速度较快，代谢较活跃，化疗药物容易在甲状腺组织处聚集，影响甲状腺的功能；

3.3 改善乳腺癌患者新辅助化疗过程中甲状腺功能降低的意义[4]

乳腺癌患者新辅助化疗过程中多出现全身乏力、昏睡、体重下降及闭经等症状，化疗药物影响甲状腺的功能，导致甲状腺功能低下[5]。关于新辅助化疗导致甲状腺功能低下的观点在本研究中得到了进一步证实。癌症患者在化疗期间出现甲状腺功能降低，有可能导致患者出现不良反应，因此在化疗过程中采取有效措施，改善患者的甲状腺功能状态，对提高患者的耐受性和预后的生活质量有帮助[6]。

甲状腺激素可促进乳腺癌细胞生长，新辅助化疗药物除杀伤肿瘤细胞外，其所致的甲状腺功能降低将会使乳腺癌细胞停滞于G0 期，从而对新辅助化疗的敏感性降低[7]。新内分泌新辅助化疗(内分泌激素新辅助化疗增敏疗法)和仿绒毛膜细胞癌化学治疗学(仿绒学)假说，即通过添加甲状腺激素等内分泌激素，改变患者新辅助化疗期间的甲状腺功能低下及内分泌激素等不足的状态，促使乳腺癌细胞增殖活跃，从而提高其新辅助化疗敏感性，最终提高乳腺癌新辅助化疗疗效，该假说已被Medical Hypotheses 杂志接收[7]。本研究显示：新辅助化疗期间甲状腺功能明显降低而在下一疗程新辅助化疗前甲状腺功能又明显恢复。新辅助化疗所致甲状腺功能低下虽为短期变化，但纠正该甲状腺功能低下状态可能对患者生活质量的改善及新辅助化疗疗效的提高具有重要临床意义，本研究的病例数较少，尚需进一步的基础与临床研究论证。

参考文献

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[3]彭莉, 蒋辉, 任庆荣, 等. 国产与进口吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[ J]. 实用肿瘤杂志,2008, 23( 5) : 476.

[4]Ca ruba T, Cottu H, M isset JL, e t a.l G em c itab ineoxa lip la tin comb ination in heav ily pre trea ted m etastaticbreast cancer: a p ilot study on 43 patien ts[ J]. B reast J,2007, 13( 2) : 165- 171.

[5]杨晨, 姚阳, 赵晖, 等. 吉西他滨联合长春瑞滨治疗晚期三阴乳腺癌的临床观察[ J]. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14( 5): 425- 428.

[6]吴建南，李顺荣，顾然，等.乳腺癌分子分型在新辅助化疗疗效和预后中的预测作用[J].中山大学学报：医学科学版，2013,3(6)：383-386

[7]Westgren U，Burger A，Ingemansson S，et al.Blood levels of 3，5，3-triiodothyronine and thyroxine: differences between children，adults，and elderly subjects[J].Acta Med Scand，2009，200(6)：493-495.

【中图分类号】R737.9

【文献标识码】B

【文章编号】1009-6019(2015)15-0105-02