子宫内膜癌术后组织中Wilms基因、磷酸酶及张力蛋白同源蛋白和原癌基因C-MYC的表达及意义

子宫内膜癌术后组织中Wilms基因、 磷酸酶及张力蛋白同源蛋白和原癌基因C-MYC的表达及意义

张爱东焦健于海

(承德护理职业学院临床2教研室，河北承德067000)

摘要〔〕目的检测子宫内膜癌术后组织中定位于X染色体上的Wilms基因(WTX)、磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)和原癌基因C-MYC表达及其临床意义。方法107例子宫内膜癌患者作为观察组，留取临床资料及术后的蜡块组织。78例复杂性增生的子宫内膜组织作为对照组，78例增生期子宫内膜组织作为正常对照组。三组均行免疫组化检测，检测WTX、PTEN和C-MYC的表达。结果三组中WTX、PTEN和C-MYC表达的阳性率差别均有统计学意义。观察组中WTX、PTEN和C-MYC表达的阳性率与肿瘤最大径、肌层浸润深度和Ki67的表达密切相关。相关性分析显示观察组中WTX、PTEN和C-MYC的表达均未见明显相关性。结论子宫内膜癌术后组织WTX、PTEN低表达、C-MYC高表达促进肿瘤的发生和进展。三者间无明显协同作用。

关键词〔〕子宫内膜癌；Wilms基因；磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)；C-MYC

中图分类号〔〕R737.33〔文献标识码〕A〔

第一作者：张爱东(1979-)，女，硕士，讲师，主要从事妇产科疾病研究。

子宫内膜癌病变呈渐进性进展〔1〕。定位于X染色体上的Wilms基因(WTX)是近年来发现的首个定位在X染色体的抑癌基因，可以在一定程度上抑制肿瘤形成〔2，3〕。磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)是具有磷酸酯酶活性的抑癌基因，通过脱磷酸化作用调节细胞内信号传导通路，从而有效调节细胞生长和发育〔4〕。原癌基因C-MYC对肿瘤进展有促进作用〔5〕。本研究观察子宫内膜癌WTX、PTEN和C-MYC表达特征。

1资料与方法

1.1一般资料2011年6月至2013年12月我院诊断并行手术治疗的子宫内膜样腺癌的患者，均经病理学确诊，并符合WHO中的标准，共107例，年龄52～78岁，平均(63.7±5.8)岁。78例复杂性增生的子宫内膜组织作为对照组，年龄45～64岁，平均(54.3±5.2)岁。78例增生期子宫内膜组织作为正常对照组，年龄34～52岁，平均(40.1±5.1)岁。

1.2WTX、PTEN和C-MYC检测方法检测用的WTX、PTEN和C-MYC蛋白均为浓缩液，抗体按不同比例稀释后应用免疫组化SP法行预实验，均经病理学医师观察并选择最理想的浓度用于正式实验检测。应用免疫组化SP法检测WTX、PTEN和C-MYC的表达、DAB显色，严格按说明书规定的步骤操作。

1.3WTX、PTEN和C-MYC结果判读WTX和PTEN均以细胞质中染成棕黄色且染色强度为中-强度为阳性。计数5个高倍视野，以阳性细胞<25%为阴性，以≥25%为阳性。

1.4统计学方法应用SPSS13.0统计软件进行χ2检验和线性相关性分析。

2结果

2.1三组WTX、PTEN和C-MYC表达的比较正常对照组、对照组和观察组中WTX、PTEN的表达有下降趋势，C-MYC的表达具有升高趋势。见表1。

2.2观察组WTX、PTEN和C-MYC在不同临床特征中的表达WTX、PTEN和C-MYC表达阳性率与肿瘤最大径、肌层浸润深度、Ki67的表达密切相关。见表2。

2.3观察组中WTX、PTEN和C-MYC的相关性WTX、PTEN和C-MYC之间均未见明显相关性(P>0.05)。

表1三组WTX、PTEN和C-MYC阳性表达的比较〔n(%)〕

组别nWTXPTENC-MYC观察组10731(28.97)40(37.38)41(38.32)对照组7840(51.28)56(71.79)15(19.23)正常对照组7875(96.15)77(98.72)6(7.69)χ2值85.252677.177624.6463P值<0.0001<0.0001<0.0001

表2观察组WTX、PTEN和C-MYC在不同临床特征的阳性表达〔n(%)〕

临床特征nWTXPTENC-MYC肿瘤最大径 <5cm5125(49.02)32(62.75)9(17.65) ≥5cm566(10.71)8(14.29)32(69.57) χ2值19.032026.777126.7157 P值<0.0001<0.0001<0.0001肌层浸润 <1/26726(38.81)33(49.25)11(16.42) ≥1/2405(12.50)7(17.50)30(75.00) χ2值8.422710.788836.3681 P值0.00370.0010<0.0001Ki67的表达 <25%3724(64.86)28(75.68)5(13.51) ≥25%707(10.00)12(17.14)36(51.43) χ2值35.407635.428114.7224 P值<0.0001<0.00010.0001

3讨论

子宫内膜癌是由子宫内膜发生的原发上皮性恶性肿瘤，通常伴有腺体分化、具有浸润子宫肌壁及远处扩散的潜能〔6〕。雌激素依赖性肿瘤占80%～85%，非雌激素依赖型占15%～20%。雌激素依赖性肿瘤级别低，主要是子宫内膜样腺癌。临床特征为向腺体异型增生，形成背靠背、共壁及迷路样结构〔7〕。肿瘤进展时具有明显侵袭性，并且伴随着较高的增殖活性。而病变进展与多种癌相关基因和抑癌相关基因表达失调密切相关〔8〕。WTX单基因突变或失活可以引起有活性的X染色体异常〔9〕。WTX可以通过改变β-catenin蛋白的稳定性，促进β-catenin泛素化与降解，负向调节WNT信号通路，发挥肿瘤抑制的作用〔10〕。也有研究认为WTX可以与WNT信号通路中其他蛋白形成复合物，调节肿瘤细胞的分化〔11〕。朱水山等〔12〕研究认为WTX不像多数染色体易位的肿瘤一样，通过致癌融合基因发挥作用，而是通过X染色体和18号染色体之间的平衡而发挥抑癌作用。PTEN是首个发现的具有磷酸酯酶活性的肿瘤抑制基因〔13，14〕，其相关产物可以发挥磷酸酶活性，引起细胞内第二信使去磷酸化，引起细胞凋亡的进程改变，调节肿瘤细胞的增殖过程〔15〕。C-MYC是信号传导通路的下游基因，可以与DNA结合，促进肿瘤发生和进展〔16〕。也有研究认为C-MYC在生理状态下无转录活性，并表现出低水平或丢失的表达，当C-MYC被异常活化后通过与相关的其他癌基因的协同作用，引起肿瘤细胞的恶性转化〔17〕。当C-MYC过表达时，一些保护性通路的异常改变引起肿瘤细胞恶变及异型增生〔18〕。

本研究结果提示WTX、PTEN在子宫内膜癌中呈抑癌基因的作用，C-MYC发挥癌基因的作用。WTX、PTEN和C-MYC的异常表达参与肿瘤的失控性增生、侵袭性生长及细胞的增殖过程。WTX、PTEN的丢失或下降使子宫内膜的腺上皮细胞形成恶性转变，此时细胞异型程度明显增加，细胞增生活跃，肿瘤体积增加，对局部组织的破坏力增强。由于肿瘤的最大径、肌层浸润深度、Ki67的表达三种临床特征均是临床判断肿瘤生物学行为和预后的重要指标，因此WTX、PTEN和C-MYC异常表达在一定程度上可以反映肿瘤的生物学行为和预后，即WTX和PTEN低表达、C-MYC高表达患者的预后差。WTX、PTEN和C-MYC三者的作用通路可能不相同。有观点认为WTX可以通过与WT1相结合或具有协同作用，来促进WT1介导的内源性靶基因双调蛋白转录，在细胞分化的核转录调控通路中起核心作用〔19〕。PTEN与改变肿瘤细胞的黏附性及调节肿瘤的血管生成有关，同时对细胞增殖起到重要抑制作用〔20〕。也有学者认为PTEN在作用过程中可能与多种中介蛋白产生协同调节作用〔21，22〕。

4参考文献

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〔2014-07-09修回〕

(编辑苑云杰)