星形胶质细胞影响突触可塑性相关机制研究进展

·综述·

星形胶质细胞影响突触可塑性相关机制研究进展

孙伟明宋宛珊张玉莲1

(天津中医药大学,天津300193)

关键词〔〕星形胶质细胞；突触可塑性；学习记忆；Ca2+；钙波

中图分类号〔〕R338〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金面上项目(No. 81273940)；国家自然科学基金面上项目(No.81473490)

通讯作者：张玉莲(1963-)，女，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，主要从事中医脑病临床与基础研究。

1天津中医药大学第二附属医院

第一作者：孙伟明(1989-)，男，在读硕士，主要从事中医脑病基础和临床研究。

突触的可塑性是指突触随时间迁移而出现形态及超微结构、传递和功能的变化，神经递质、受体的数量和突触后棘突等多种因素改变均可影响突触可塑性。长时程增强(LTP)是突触可塑性变化的典型过程之一，通常被认为是大脑学习和长期记忆过程的生理基础。当大量Ca2+瞬间流入突触后膜，可诱发LTP的产生，这一过程与星形胶质细胞(AS)密切相关。AS作为中枢神经系统内含量最多、体积最大，分布最广的细胞，被认为是突触的“第三种成分”，与邻近的突触前神经元和突触后神经元公共构成“三重突触”〔1〕。AS可以通过保持渗透压平衡和为神经元提供良好的离子环境，清除细胞内额外的钾离子，调节葡萄糖和乳酸代谢，影响脑内两大神经递质谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)的循环等作用影响LTP，进而调节突触可塑性〔2～4〕。本文结合近几年研究，就AS在调节突触可塑性中的作用作一系统综述。

1AS的兴奋

与神经元产生动作电位不同，AS兴奋和分泌各种递质均是通过细胞内Ca2+的变化实现的。Ca2+由内质网释放，并以钙波的形式进行传递。Kuga等〔5〕通过同时观测成百只载体小鼠海马AS，发现几乎所有的AS都参与到钙波的传导之中。

AS内的钙波是由细胞膜上G蛋白耦联受体激活引起的，AS表达的大量细胞膜性受体的激活为钙波产生提供了前提条件〔6〕。Glu受体如代谢型受体(mGluRs)、AMPA受体、NMDA受体，ATP受体如P2X1受体、 P2X2受体、 P2Y受体等被相应的配体激活后，可以激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇(IP3)，激活内质网上的IP3受体，Ca2+由内质网释放进入细胞质。同时，Ca2+的释放又可继续激活磷脂酶C和IP3受体，进一步增多胞质中的Ca2+。Ca2+浓度的升高可刺激胶质源性递质释放，这些递质可通过自分泌信号通路激活位于同一AS上的相应受体，进而再次引起细胞内Ca2+浓度的升高。单个AS内Ca2+浓度升高后会以大约23 μm/s的钙波形式扩散至相邻细胞。这种钙波的确切传递方式目前尚不清楚，其可能机制是由于IP3自由通过AS间的缝隙连接，诱发临近细胞Ca2+浓度升高。钙波不仅是AS间信息传递的关键，而且对于突触可塑性也有重要作用。一方面，钙波可以直接影响突触可塑性，Navarrete等〔7〕通过动物体内实验证实AS可通过影响Ca2+信号介导胆碱能突触可塑性，参与脑内信息的存储。另一方面，钙波直接参与和调节突触可塑性相关递质的释放〔8〕。

2AS释放递质对突触可塑性的影响

AS可释放多种胶质源性递质，如Glu、ATP、GABA、D-丝氨酸(D-Ser)等。递质释放机制主要有两种说法〔9〕：(1)分泌小泡依懒型，主要是指通过胞吐作用释放；(2)非分泌小泡依赖型，主要通过离子通道和泵类交换器释放。前者有Ca2+依赖性半通道、嘌呤通道、容量调节阴离子通道等，后者包括半胱氨酸-谷氨酸交换器、谷氨酸摄取系统的反向工作等。这些通道均是在机体出现跌打损伤、癫痫发作和血氧血糖浓度异常等非生理条件情况下开放，因此不能确定AS和神经元之间的生理关联与此类离子通道是否相关〔10〕。鉴于此，胞吐作用成为研究AS递质释放的主要方式与细胞内Ca2+浓度密切相关。多项研究表明，胞吐作用是由细胞内Ca2+浓度升高触发的。Crippa等〔11〕用synaptobrevin 2 (Sb2)联合增强绿荧光蛋白(EGFP)标记分泌囊泡膜的C端，发现随着Ca2+浓度升高Sb2-EGFP移向细胞膜并与其融合，从而发生胞吐作用。虽然目前递质的释放与调节的确切机制尚不明确，但是Ca2+是递质释放的关键信使已经得到普遍认同〔8〕。

2.1谷氨酸与突触可塑性Glu作为脑内最主要的兴奋性神经递质，可由神经元和AS释放。AS接受神经元突触释放的Glu作用后，胞质内Ca2+浓度升高，进而释放Glu。该递质可激活突触后膜的Glu离子型受体，如激活AMPA受体增加其对Na+、K+通透性，作用于NMDA受体可增加其对Ca2+通透性，进而引起突触兴奋的传递。此外Glu作用于代谢型受体后也可产生多种生物学效应，其中海马CA1区第一类代谢型受体(mGluR1,mGluR5)，可以特异性增强NMDA受体介导的突触后兴奋性电流，诱导LTP。

AS可以摄取神经元释放到突触间隙的Glu，将其转化成谷氨酰胺后再释放到胞外，谷氨酰胺可被突触前神经元摄取再次合成Glu。研究发现，在AD小鼠模型前额叶皮层中发现AS谷氨酰胺合成酶减少，中老年人中口服含有Glu的制剂可以引起认知提高，提示Glu可以增强记忆，是记忆和可塑性过程中必不可少的成分，AS通过对Glu循环的调控和分泌该递质调节突触的可塑性〔12〕。

2.2ATP与突触可塑性ATP不仅是细胞的直接能源物质，还是一种生理性神经递质，其在中枢神经系统中广泛存在，参与突触传递过程，对突触的传递既有兴奋作用，也有抑制作用。AS在钙波出现后可释放内源性ATP，直接作用于突触前后，调节Glu的释放，增强AMPA受体的浓度提高兴奋性突触后电位，激活相邻AS，介导钙波传导。Vollert等〔13〕发现，AS源性ATP可诱导脑皮质突触可塑性LTP的形成。同时，ATP可直接抑制神经元或通过结合突触前P2Y受体抑制Glu性突触兴奋，进而抑制突触的传递〔14〕。ATP在胞外易水解生成腺苷，腺苷有兴奋和抑制两种亚型受体〔15〕。海马突触内，腺苷通过激活不同类型受体调节离子型NMDA受体和mGluR5的功能，微调神经元突触可塑性〔16〕。位于纹状体的腺苷2A受体激活后可增强工作记忆和反转学习〔17〕。突触前神经元表达的腺苷A1受体激活后可抑制性代谢型G蛋白通路，改善记忆障碍〔18〕。因此，ATP在保持突触传递稳定性中发挥着至关重要的作用。

2.3GABA与突触可塑性GABA作为脑内主要的抑制性神经递质，由Glu经谷氨酸脱羧酶(GAD)合成，主要分布在神经通路的中间神经元内，并由其释放。AS可表达GAD67、GABA代谢酶GABA-T、GABA受体(GABAAR、GABABR)，合成释放GABA，在Glu和GABA循环中具有重要作用。GABA由突触前膜释放后可以激活两种受体：(1)离子型GABAA受体和GABAC受体，受体激活后可选择性通过Cl-，诱导抑制性突触后电位进而抑制突触的传递；(2)代谢型GABAB受体，被激活后可抑制电压依懒型Ca2+通道，进而抑制突触递质的释放，并影响临近突触的功能。此外，GABAB受体可以增加细胞膜上K+通道的通透性，诱导K+外流，降低神经元的兴奋性，抑制动作电位的产生，进而抑制突触可塑性，损伤海马依赖性空间记忆、抑制性回避、恐惧记忆，非海马依赖的物体识别记忆、工作记忆等〔19～21〕。

3AS分泌的细胞因子对突触可塑性的作用

AS可分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α、脑源性神经营养因子(BNDF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、D-Ser等多种细胞因子和递质，并作用于相应受体，参与Ca2+的存储、Glu递质传递，对突触可塑性进行调节。TNF-α可以调节Glu的释放和海马神经元AMPA受体的插入，TNF-α受体敲除小鼠会出现记忆障碍和焦虑样行为减少〔22〕。AS在炎症反应过程中还可以释放白细胞介素(IL)-1β等免疫介质，介导各种与炎症反应相关联的细胞活动，对海马依赖性记忆的形成起着非常重要的作用〔23〕。实验发现，IL-1受体敲除小鼠在Morris水迷宫和恐惧条件反射中出现了学习困难，IL-1受体拮抗会导致LTP的降低，Morris水迷宫和恐惧条件反射中学习的受损〔24〕。BNDF、GDNF可促进神经元轴突的生长和存活，并对突触的形成起促进和营养作用。D-Ser是一种内源性的NMDA受体的配体，几乎全部由AS释放，可和甘氨酸竞争结合NMDA受体，参与调节NMDA受体依赖性突触可塑性、LTP、突触发生和海马神经发生，并参与空间记忆的形成，与年龄相关的记忆力下降密切相关〔25，26〕，提示AS分泌的D-Ser是LTP相关细胞活动的必需成分。

4AS表达的部分其他受体

Ephrin是一种与Ephrin受体(Ephs)结合的配体蛋白。Ephrin信号可通过影响肌动蛋白的重新排列而抑制轴突和树突的生长发育，进而影响突触形态结构基础，抑制突触传递。AS与棘突细胞膜共同表达的Ephrin-A3和EphA4相互作用，降低天冬氨酸-Glu转运体和Glu转运体1的活性，削弱Glu的兴奋性作用。此外，AS还表达了EphBs和Ephrin-Bs。其中，Ephrin-B3可通过调节丝氨酸消旋酶来增强D-Ser的释放，这在LTP过程中表现极为活跃，在去除其结合受体EphB3、EphA4的AS体外培养基中D-Ser释放量显著降低，说明这两种受体可调节D-Ser的释放，影响突触可塑性。

5展望

突触可塑性的研究在很长时间里都是围绕着神经元展开，“三重突触”概念提出后，AS的重要性逐步引起大家的重视，并为突触可塑性相关疾病如阿尔茨海默病的治疗提供了新思路。AS不仅可以调节细胞外神经递质浓度，释放胶质源性递质、调节突触后膜受体表达和活性，同时其表达的丰富受体类型，分泌的多种细胞分子也为突触可塑性的稳定提供支持。随着研究不断深入，AS对突触可塑的影响机制逐渐被揭示，AS突触后神经元相互作用机制的提出，阐释了LTP的诱导机制——多种递质引起AS内Ca2+浓度的变化继发钙波，钙波传递进而引起递质的进一步释放。Ca2+不仅仅是突触可塑性中必不可少的因素，也是联系AS与突触的关键信使。但AS与突触前神经元的相互作用，与树突棘形态及亚超微结构变化之间是否存在密切关系还有待进一步阐释，以及钙波在AS间的传递机制仍需要进一步探索。对AS影响突触可塑性的探讨，有希望为解释记忆、信息处理等提供进一步的支持，为记忆力下降、认知障碍等相关疾病的预防和治疗提供新的途径。

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〔2015-01-13修回〕

(编辑李相军)