中晚期慢性肾脏病患者成纤维细胞生长因子23水平与颈动脉粥样硬化的相关性

中晚期慢性肾脏病患者成纤维细胞生长因子23水平与颈动脉粥样硬化的相关性

张瑾王少亭杨宏胡晓舟张燕安旭斌

(郑州大学第五附属医院肾病风湿科，河南郑州450052)

摘要〔〕目的研究中晚期慢性肾脏病患者成纤维细胞生长因子(FGF)23与颈动脉粥样硬化的相关性。方法收集该院肾病风湿科2013年1月至2014年3月住院治疗的中晚期慢性肾脏病患者80例，分为透析组(45例)和非透析组(35例)，同时选择在该院体检正常、具有可比性者50例作为对照组，检查中晚期慢性肾脏病患者有无颈动脉粥样硬化，比较合并颈动脉粥样硬化与无颈动脉粥样硬化之间及中晚期慢性肾脏病患者与健康对照组的基本指标，分析FGF23水平与颈动脉粥样硬化的相关性。结果血红蛋白(HBG)、白蛋白(ALB)、甲状旁腺激素、C反应蛋白(CRP)以及FGF23在中晚期慢性肾脏病患者与健康对照组间的差异具有统计学意义(P<0.05)；经过检查中晚期慢性肾脏病患者合并颈动脉粥样硬化42例(52.5%)，无颈动脉粥样硬化有38例(47.5%)，其中合并颈动脉粥样硬化的平均年龄、收缩压、吸烟史比例、糖尿病比例、CRP水平、FGF23水平均高于无颈动脉粥样硬化(P<0.05)，其他指标在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。FGF23与颈动脉内膜中膜厚度间有正相关趋势(r=0.679，P=0.000)。Logistic逐步回归分析，年龄、收缩压、糖尿病以及FGF23是中晚期慢性肾脏病患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素。结论患者血清FGF23水平与中晚期慢性肾脏病患者颈动脉粥样硬化呈现明显的正相关关系，在合并发生颈动脉粥样硬化起着重要作用，可以把血清FGF23水平变化作为中晚期慢性肾脏病患者发生颈动脉粥样硬化的重要指标之一。

关键词〔〕慢性肾脏病；FGF23；颈动脉粥样硬化

中图分类号〔〕R543.4〔文献标识码〕A〔

第一作者：张瑾(1972-)，女，副主任医师，主要从事肾脏病研究。

慢性肾脏病是由各种原因导致肾脏结构或者功能障碍等疾病发生，病情分为五期〔1〕。心血管病变是慢性肾脏病患者常见并发症和最常见的死因，随着肾功能的不断恶化，心衰的患病率明显增加，至尿毒症期可达65%～70%，心力衰竭是尿毒症患者最常见的死亡原因，其中经研究血液透析患者的动脉粥样硬化和血管钙化程度比透析前患者更重，动脉粥样硬化往往发展更为迅速〔2〕。FGF23是FGF异构体之一，动脉硬化灶中起作用的主要是bFGF。FGF被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面〔3,4〕。本文拟分析中晚期慢性肾脏病患者FGF23与颈动脉粥样硬化的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料收集我院肾病风湿科2013年1月至2014年3月住院治疗的中晚期慢性肾脏病患者80例。其中男47例，女33例，年龄在60~85岁，平均(72.45±5.79)岁，其中肾小球肾炎33例、糖尿病肾病20例、高血压肾病17例、多囊肾6例、其他原因肾病4例，按照中晚期慢性肾脏病患者有无透析分为透析组(45例)和非透析组(35例)，透析组透析方式为血液透析，规定透析时间在半年以上，透析3次/w，4 h/次。同时选择在我院体检正常、具有可比性者50例作为对照组。

纳入标准：①病例符合中晚期慢性肾脏病临床诊断标准，并且年龄40~85岁，对照组的选择至少在性别比、年龄等一般资料方面具有可比性。②病例不患有其他严重并发症或者内分泌性疾病。③所有病例预期生命时间在1年以上，对照组要体检健康或者无高血压或者糖尿病病史。④符合伦理道德，患者及其家属知情同意书。排除标准：①患有或者具有与肾脏疾病具有相同危险因素病史不能选择为对照组，以及病例合并患有免疫系统疾病或发生严重感染。②正在服用可能影响研究效果和结局的药物的患者，免疫抑制性疾病。③凡对本次试验不依从、不配合以及有可能拒绝参加试验者。④试验过程中不按照规定进行检查，或者在调查过程中采用了其他的治疗的措施的患者。⑤在治疗过程中病情突然的加重不能再参加试验者。

1.2仪器与试剂全自动化学免疫分析仪购自石家庄迈创科技有限公司；免疫比浊仪购自上海卓茵医疗仪器有限公司；全自动生化分析仪购自深圳市库贝尔生物科技有限公司；酶联免疫试剂盒FGF23试剂盒均购自上海博谷生物科技有限公司；高速离心机购自金坛市普瑞斯机械有限公司；彩超多普勒超声检测仪(Technos MPX DU6型)，购自意大利百胜医疗，检测参数探头频率为10 MHz，分辨率为0.1 mm。

1.3研究方法

1.3.1生化指标和一般指标检测所有患者在实验前均记录性别、年龄、体重指数(BMI)、血压、吸烟史等一般资料信息；在患者进入实验接受透析或者治疗之前留取空腹静脉血,实验室应用全自动生化分析仪测定血红蛋白(HBG)、血清肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、血清钙、磷等生化指标。应用全自动化学免疫分析仪检测甲状旁腺激素水平；应用免疫比浊仪检测C反应蛋白含量(CRP)。酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清FGF23水平：首先抽取静脉血3 ml，在3 000 r/min离心10 min，留取上清液，严格按照试剂盒操作说明进行测定。

1.3.2颈动脉检查彩超多普勒超声检测仪检查颈动脉血管，检查内容主要有:血管内膜、形态有无异常(斑块、狭窄、闭塞)、测量斑块大小、内膜中膜厚度以及要注意血流方向性质，或者估算流速等，超声的检查由专业的超声医生进行，并且指标均检查3次，取平均值。颈动脉内膜增厚判断标准：正常情况下内膜中膜厚度<1 mm，在血管分叉处>1 mm，大于正常值就可以判断为血管内膜增厚；粥样斑块判断：首先判断斑块类型(扁平斑、软斑、硬斑、复合型斑)，血管内膜凸向管腔动脉壁增厚比相邻区域增厚至少大于50%。

1.4研究指标慢性肾脏病分期标准，根据肾小球滤过率(GFR)水平分期：1期肾功能正常或者微量蛋白尿，GFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2；2期具有轻度慢性肾衰竭症状，GFR 60~89 ml·min-1·1.73 m-2；3期具有中度慢性肾衰竭症状，GFR 30~59 ml·min-1·1.73 m-2；4期表现为重度慢性肾衰竭症状，GFR 15~29 ml·min-1·1.73 m-2；5期表现为末期肾脏病变或者极重肾衰竭症状，GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2。

2结果

2.1中晚期慢性肾脏病患者与对照组基本指标比较HBG、ALB、甲状旁腺激素、CRP以及FGF23在中晚期慢性肾脏病患者与健康对照组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、平均动脉压、吸烟史、血清钙、磷等在两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　中晚期慢性肾脏病患者与对照组基本指标比较 ± s)

2.2颈动脉粥样硬化检查经过检查中晚期慢性肾脏病患者合并颈动脉粥样硬化42例(52.5%)，无颈动脉粥样硬化38例(47.5%)。合并颈动脉粥样硬化的平均年龄、收缩压、吸烟史比例、糖尿病比例、CRP水平、FGF23水平均高于无颈动脉粥样硬化(P<0.05)，其他指标在两组间差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3FGF23与颈动脉粥样硬化之间相关性分析颈动脉粥样硬化应用颈动脉内膜中膜厚度衡量，中晚期慢性肾脏病患者合并颈动脉粥样硬化有42例。FGF23与颈动脉内膜中膜厚度呈正相关趋势(r=0.679，P=0.000)，见图1。

2.4Logistic逐步回归分析以HBG、ALB、甲状旁腺激素以及平均年龄、收缩压、吸烟史比例、糖尿病比例、CRP、FGF23为自变量，以颈动脉内膜中膜厚度为因变量(Y)，进行Logistic逐步回归分析。其中年龄、收缩压、糖尿病以及FGF23是中晚期慢性肾脏病患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素(均P<0.05)。

表2　合并与无颈动脉粥样硬化组基本指标比较 ± s)

图1　FGG23与颈动脉内膜中膜厚度的散点图

3讨论

慢性肾脏疾病发生的主要病因是高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、原发或继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变等〔5〕。在发达国家，糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化已成为慢性肾脏病的主要原因；在我国，这两种疾病在各种病因中仍位居原发性肾小球肾炎之后，但近年也有明显增高趋势〔6，7〕。慢性肾脏疾病主要临床表现及并发症有胃肠道症状、胃与十二指肠炎症、溃疡、出血、心血管病变、神经肌肉系统症状、内分泌功能紊乱等，其中心血管病变是主要和致死的重要原因〔7，8〕。FGF23是最近新发现调节因子，也是现在研究最多主要通过调节体内相关激素(比如血清磷)水平促进血管细胞增生等作用，所以FGF因子在病灶形成中起着重要作用〔9，10〕。FGF23是由骨细胞与骨成纤维细胞产生和分泌的因子，它的作用是修复损害的内皮细胞，能够促进新血管形成。FGF23促进近端肾小管的NA-P转运蛋白的胞吞作用增加磷酸的外分泌；抑制1-α羟化酶与催化24-羟基酶的合成，从而降低血液中1,25-双羟基维生素D浓度，减少肠道中磷酸盐的吸收〔11〕。有研究〔12，13〕表明慢性肾脏病人FGF23与左心室肥厚、血管功能性障碍以及动脉硬化症等有一定关联，并且相同研究中在磷血浆水平保持稳定的情况下，FGF23可引发动脉粥样硬化的进展，很难判断这一结果由血浆磷水平的变化影响而导致。

综上，笔者认为可以把血清FGF23水平变化作为中晚期慢性肾脏病患者发生颈动脉粥样硬化的重要指标之一，也可以作为临床上评价中晚期慢性肾脏病患者颈动脉粥样硬化治疗效果和预防效果的主要指标。

4参考文献

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3曾颖.腹膜透析患者血浆FGF-23与动脉粥样硬化和心脏结构、功能的相关性研究〔D〕.苏州：苏州大学,2011.

4张敏芳,颜佳毅,朱铭力,等.成纤维细胞生长因子23可预测慢性肾脏病中晚期患者冠状动脉钙化的发生及不良预后〔J〕.中国血液净化,2013;12(10):547-9.

5盛文芳,洪斌,张政,等.老年高血压患者的动态脉压与冠心病并发症及颈动脉粥样硬化的关系研究〔J〕.现代生物医学进展,2014;14(3):461-3,479.

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7Craver L,Dusso A,Montserrat Martinez-Alonso M,etal.A low fractional excretion of Phosphate/Fgf23ratio is associated with severe abdominal Aortic calcification in stage 3 and 4 kidney disease patients〔J〕.BMC Nephrol,2013;14(1):221.

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10Suvi T,Heini JK,Virpi EK,etal.Associations among total and food additive phosphorus intake and carotid intima-media thickness-a cross-sectional study in a middle-aged population in Southern Finland〔J〕.Nutr J,2013;12(1):94.

11Shimadat T,Hasegawah H,Yamazakiy Y,etal.FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis〔J〕.J Bone Miner Res,2004;19(3):429-35.

12陈孜瑾.成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病的预后〔J〕.国际泌尿系统杂志,2011;31(6):791-5.

13Larsson TB.The role of FGF-23 in CKD-MBD and cardiovascular disease Friend or foe〔J〕?Nephrol Dial Transplant,2010;25(51):1376-81.

〔2014-05-09修回〕

(编辑李相军/滕欣航)