减低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及难治性白血病的疗效

减低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及难治性白血病的疗效

梁亮吴国才聂丽容熊丹林斌杨志刚

(广东医学院附属医院血液内科，广东湛江524001)

摘要〔〕目的观察减低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征(MDS)及难治性白血病的疗效和安全性。方法7例中高危MDS及难治性白血病患者应用减低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗1个疗程〔地西他滨15 mg·m-2·d-1，静脉滴注第1~3天，Ara-C 10 mg/m2，静脉滴注，1次/12 h；ACR 5 mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1~7天；集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1，皮下注射，第1~12天〕，观察患者疗效及不良反应。结果5例获完全缓解，1例获血液学进步，总有效率为85.7%。1例疾病进展，最后因急性腹膜炎死亡。结论减低剂量的地西他滨联合CAG方案治疗MDS及难治性白血病有较好的疗效及安全性。

关键词〔〕地西他滨；CAG方案；骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病；难治性白血病

中图分类号〔〕R73〔文献标识码〕A〔

基金项目：广东省科技计划资助项目(No.2011B031700064)；东莞市医疗卫生科技计划重点项目(No.2012105102031)；广东医学院科技创新基金项目(No.STIF201111)

通讯作者：杨志刚(1965-)，男，博士，教授，主要从事血液病免疫机制及肿瘤甲基化调控研究。

第一作者：梁亮(1977-)，女，硕士，主治医师，主要从事血液病学研究。

约20%骨髓增生异常综合征(MDS)患者最终转化为急性髓系白血病(AML)。由MDS转化来的AML患者由于高龄、合并心肺基础疾患等而难以耐受常规及强烈化疗，治疗相关死亡率高，且缓解率低，预后极度不良，因此临床将其归属于难治性白血病。表观遗传学——DNA甲基化异常参与了MDS发生发展。以地西他滨为代表的DNA甲基转移酶(DNMTs)抑制剂在MDS治疗中取得良好的疗效。本研究观察减低剂量的地西他滨联合阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素+重组人粒细胞生长因子(CAG)方案治疗中高危MDS及难治性白血病患者的疗效和不良反应。

1资料与方法

1.1一般资料2011年1月至2013年12月本院住院患者7例，其中男2例，女5例，年龄54～80岁，中位年龄61.57岁。按WHO(2008)分型诊断标准〔1〕，其中难治性贫血伴原始细胞增多RAEB-Ⅱ型1例，慢性粒单核细胞白血病(CMML)1例，MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN，未能分类)1例，按照国际预后评分系统(IPSS)〔2〕评分属中高危组；难治性白血病4例，其中MDS转化AML 3例(M2a、M5b、M6)，M5b早期复发1例。3例为初治，4例曾分别接受沙利度胺联合小剂量泼尼松和安特尔、小剂量Ara-C、CAG、柔红霉素+Ara-C(DA)及大剂量Ara-C序贯化疗。

1.2外周血象白细胞计数(WBC)增高2例，两系血细胞计数减少3例，三系血细胞计数减少4例，中位白细胞计数22.67(1.5~107)×109/L，中位血红蛋白值83.57(54.00~115.00)g/L，中位血小板计数48.85(7.00~81.00)×109/L。

1.3骨髓象骨髓原始细胞比例5%～10%1例，10%～20%1例，>20%4例，原始细胞比例为3%的MDS/MPN患者骨髓伴有粒、红两系病态造血。中位骨髓原始细胞比例为24.64%(3.00%~72.00%)。

1.4遗传学分析3例患者行染色体核型检查，均为正常核型。未行染色体核型检查患者经间期荧光原位杂交(iFISH)检测未发现BCR-ABL、AML-ETO融合基因、MLL基因重排、5q-、20q-、7q-及+8荧光信号。MPN患者RT-PCR检测P190、P210、ETV6-PDGFRβ及FIP1L1/PDGFRα均为阴性；RAEBⅡ型患者同时行RT-PCR检测多药耐药基因(MDR)1阳性。

1.5治疗方案地西他滨15 mg/m2，1次/d，第1～3天，Ara-C每次10 mg/m2，静脉滴注，每12 h 1次，第1~12天；ACR 5 mg·m-2·d-1，静脉注射，第1~7天；集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1，皮下注射，第1~12天。当WBC>20×109/L时，G-CSF暂停或减量。外周血WBC增高者予白细胞单采术、羟基脲口服、碱化尿液、降血尿酸等相应处理，待WBC降至10×109/L左右开始予地西他滨联合CAG方案治疗。完成1个疗程后评估疗效。

1.6实验室检查及毒副反应观察指标①治疗前常规进行血象、骨髓象以及心、肺、肝、肾等脏器功能检查；②观察期间隔日检查血象；③外周血象恢复时或化疗结束后4 w行骨髓涂片分类检查；④每周进行1次心、肝、肾功能检查；⑤严密观察由化疗引起的胃肠道反应、黏膜炎、脱发等现象。

1.7疗效评价标准MDS疗效评价参照国际工作协作组(IWG)2006年MDS疗效修订标准〔2〕，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、血液学进步(HI)、轻微反应(MR)、无效(SD)。急性髓细胞白血病诊断、分型及疗效评价则参照法国、美国、英国联合制订的AML分型标准(FAB)诊断、分型及缓解标准。

2结果

2.1临床疗效完成第1个疗程后评价，7例中有5例获得CR。其余2例中1例为AML M2a转化，但取得HI脱离输血依赖，因拒绝进一步化疗而接受1个疗程减低剂量的地西他滨5 d方案治疗(15 mg ·m-2·d-1，第1～5天)，现仍带病生存；另1例为M5b复发，最后因疾病进展死于急性腹膜炎、感染性休克。临床总有效率85.7%(6/7)。4例CR后继续用药3或5个疗程，其中M5b转化患者末次化疗后并发肠道感染、败血症死亡，3例持续缓解至今，生存期为8～30个月。患者临床资料、治疗前后血象及骨髓原始细胞比例见表1、表2。

表1　7例中高危MDS及难治性白血病患者的临床资料

表2　治疗前后外周血细胞计数及骨髓原始细胞比例比较

2.2不良反应7例患者治疗过程中均出现了Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，粒细胞最低中位数0.06(0~0.2)×109/L，血小板最低中位数7.85(3~13)×109/L，多出现在治疗后5~12 d。骨髓抑制期间有5例出现肺部感染，1例出现不明原因发热，除1例为肺曲霉菌感染并出现多器官衰竭而死亡，其余5例经积极抗感染治疗后症状和体征消失。1例骨髓抑制期间未出现任何感染迹象而顺利渡过抑制期。均有不同程度的非造血系统不良反应，主要表现为恶心、口腔溃疡、便秘和肛周不适，经对症处理后症状或体征消失；均无明显脱发及呕吐表现。1例既往有冠心病、动脉硬化性肾病等基础疾患，治疗后6 w死于肺曲霉菌感染引发心肺衰竭，其余6例无严重心、肺、肝、肾功能受损。

3讨论

MDS是一种具有异质性的恶性克隆性干/祖细胞疾病，其病因及具体发病机制复杂，因此临床上主要依据IPSS危险度采取分层治疗：低危和中危-1患者以刺激骨髓造血、成分输血等支持治疗为主，旨在改善生活质量；中危2和高危患者依据年龄、体质状态及配型情况可选择G-CSF联合CAG方案以延缓向AML转化时间、延长生存期，或细胞毒药物的联合化疗、异基因造血干细胞以根除恶性克隆、治愈疾病。上述治疗措施虽取得一定的疗效，但因缓解率低、复发率高，或治疗相关死亡率高，其长期生存仍不容乐观〔3〕。

目前已明确抑癌基因启动子区的CpG岛异常高甲基化参与了MDS和白血病的发生发展〔2〕，因此恢复抑癌基因正常甲基化状态成为MDS及难治性白血病治疗的新靶点。地西他滨又称5-杂氮2’-脱氧胞苷，是一种脱氧核苷类似物，在体内体外均能与DNA甲基转移酶(DNMT)1相结合，不可逆地抑制DNMT1活性。低剂量时能使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，激活沉默失活的抑癌基因，促使细胞恢复正常的分化及凋亡的演变过程，高剂量时则有细胞毒作用〔4〕。地西他滨治疗中高危MDS及老年AML获得了肯定的疗效并体现了较高的安全性，部分患者还取得细胞遗传学缓解〔5,6〕，美国FDA及欧盟相续批准地西他滨应用于治疗中高危MDS，推荐方案为3 d(15 mg/m，3次/d，第1～3天，静脉持续滴注3 h，6 w为1个疗程)或5 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～5天，静脉滴注1 h，4 w为1个疗程)。目前普遍认为5 d方案用量较3 d方案少、治疗相关风险小、安全性好〔7,8〕。Steensma等〔7〕报道了一项随机Ⅲ期临床研究结果：5 d方案的CR率、总体改善率、改善持续时间、进展为AML及死亡时间、无进展生存时间及能否脱离输血依赖均优于3 d给药方案，且增加地西他滨治疗的疗程数可进一步提高疗效。但一项针对60岁以上年龄的初发AML患者进行地西他滨诱导治疗的Ⅱ期研究结果显示，予地西他滨10 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～10天，4 w为1个疗程)治疗,58%患者达到CR或CRi〔8〕。吴倩等〔9〕认为在地西他滨5 d方案基础上延长治疗1～3 d有助于增加疗效。由于地西他滨价格昂贵，增加地西他滨剂量意味增加患者治疗费用，而我国大多数患者因经济条件限制难以承受。故国内减低剂量的地西他滨联合化疗治疗中高危MDS及难治性白血病研究主要集中在个案报道。张秀群等〔10〕应用地西他滨(5 mg·m-2·d-1，第1～3天)联合CAG方案(阿柔比星7 mg ·m-2·d-1，第4～7天，阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h 第4～7天,G-CSF 300 μg/d，第4～10天)治疗4例RAEBⅡ和MDS转化的AML患者，1个疗程后评估疗效，2例获得骨髓CR，2例获得HI。刘真真等〔11〕采用减低剂量的地西他滨3 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～3天，4 w为1个疗程)治疗3例MDS-难治性血小板减少患者，其中2例有效，均脱离输注血小板。徐瑜等〔12〕报道了一组小样本临床研究结果：地西他滨(15 mg ·m-2·d-1，第1～3天，4 w为1个疗程)联合CAG方案(阿克拉霉素10 mg ·m-2·d-1，隔天使用共5次；阿糖胞苷12.5 mg/m2，1次/12 h皮下注射，第1～10天)治疗10例MDS及AML患者，3例(30%)获得CR，4例(10%)获得PR，1例(40%)获得mCR，总有效率为80%。主要不良反应为可耐受的骨髓抑制。本研究中3例接受地西他滨治疗前为小剂量化疗或刺激骨髓造血、免疫调节治疗失败，提示本治疗方案的有效性与低剂量地西他滨的去甲基化效应密切相关。国外多个临床研究已证实低剂量的地西他滨(5 mg·m-2·d-1或15 mg/m2×3 d)即可发挥去甲基化效应及表观遗传学调节作用〔13~16〕。治疗失败的M5b患者为末次大剂量化疗后1个月复发，尽管使用地西他滨联合CAG治疗未获骨髓CR或血液学改善，但治疗后骨髓原始细胞比例下降50%，提示如能继续第2、3个疗程治疗可能获得骨髓CR。

与研究报道相似〔5~13，17，18〕，本研究治疗方案的主要不良反应为Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制及感染，中性粒细胞及血小板最低时间在用药后5～12 d，中性粒细胞恢复时间在用药后14 d左右，经积极抗细菌治疗后大部分患者感染控制，其余不良反应发生率较低。本研究唯一死亡病例为80岁高龄患者，治疗前已确诊冠心病、心功能2级及动脉硬化性肾病，骨髓抑制期间合并肺部曲霉菌感染，但在粒细胞恢复后进展(粒缺时间持续7 d)，死亡时间发生在治疗后6 w。考虑与地西他滨无直接关系，死亡原因为肺曲霉菌感染引发的重症肺炎、心肺衰竭。亦提示地西他滨联合化疗治疗高龄MDS/AML患者时应注意一般状况及体能评分，酌减蒽环类等细胞毒性药物的使用，尽可能缩短粒缺时间，同时加强免疫支持治疗也是必需的。

地西他滨的最佳给药方案目前尚无定论，MDS治疗应遵循肿瘤个体化治疗原则选择合适的剂量，在提高缓解率的同时降低早期治疗相关死亡率，以达到延缓向AML转化时间、延长生存期、改善生活质量目的。综合本研究及徐瑜等〔12〕的报道结果，减低剂量的地西他滨3 d(15 mg/m2×3 d)联合CAG方案化疗治疗中高危MDS/AML，不良反应少，安全性较高，患者耐受性良好，在保证疗效的同时进一步降低了治疗费用、减轻患者经济负担，具有一定的应用前景。但具体给药剂量、疗程尚未统一，其有效性及安全性还缺乏统计学结论，因此有必要开展多中心临床随机对照研究。

4参考文献

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〔2013-11-29修回〕

(编辑苑云杰)