术前血清C反应蛋白对骨癌感染患者生存率的预测价值

术前血清C反应蛋白对骨癌感染患者生存率的预测价值

宣善俊徐长玉应苏瑾

作者单位:353000 解放军第九二医院

【摘要】目的探讨术前血清C反应蛋白作为骨癌感染患者生存率预测因素的价值。方法回顾性分析79例接受手术切除的高度恶性骨肉瘤患者术前血清CRP水平和生存资料。结果79例患者的术前血清CRP水平平均为(0.53±1.27)mg/dl。因病死亡患者CRP水平(1.09 mg/dl±2.02 mg/dl)，显著高于生存患者(0.32 mg/dl±0.75 mg/dl),P=0.015。术前CRP水平与生存率(Pearson相关系数=-0.25，P=0.026)和组织学亚型(Pearson相关系数=-0.42，P<0.001)显著相关，而与性别、年龄、病理反应、肿瘤大小或转移性疾病无关。单变量和多变量生存分析，年龄、化疗反应、血清CRP均与疾病特异性生存率相关。CRP水平超过1 mg/dl的患者疾病特异性5年生存率为36.7%，低于正常CRP患者的5年生存率73.8%(P=0.020)。感染与疾病特异性生存无相关性。术前血清CRP水平与术后感染或深部假肢感染无相关性。结论术前血清CRP似乎是骨肉瘤患者生存率的独立预测因子，但仍需进一步研究证实。

【关键词】术前血清CRP；骨肉瘤；感染；生存率

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.041

中图分类号：R738.1

收稿日期(2015-03-04修回日期 2015-06-10)

Predictive Value of Preoperative Serum CRP in Survival in Osteosarcoma Patients

with Infection

XUANShanjun,XUChangyu,YINGSujing.The92ndHospitalofPLA,Nanping,353000

Abstract【】ObjectiveTo study the predictive value of preoperative serum CRP in survival in osteosarcoma patients with infection.MethodsPreoperative serum CRP levels and survival of 79 cases of high grade osteosarcoma treated with resection were retrospectively analyzed.ResultsThe mean preoperative serum CRP level of all 79 patients was 0.53 mg/dl (SD,1.27 mg/dl).Patients died of their underlying disease had significantly higher CRP levels compared with patients survived throughout the follow-up period (1.09 mg/dl±2.02 mg/dl versus 0.32 mg/dl±0.75 mg/dl,respectively;P=0.015).CRP levels were significantly correlated with survival (Pearson's correlation coefficient=-0.25;P=0.026)and histological subtype (Pearson's correlation coefficient=-0.42;P<0.001),but not with sex,age,histological response,tumor size or metastatic disease.Univariate and multivariate survival analysis showed that age,response to chemotherapy and serum CRP were associated with disease-specific survival.Patients with a CRP level over 1 mg/dl had a significantly lower 5-year disease-specific survival of 36.7% compared with 73.8% in patients with normal CRP values (P=0.020).Infection was not correlated with disease-specific survival.Preoperative serum CRP levels were not correlated with postoperative infection or deep prosthetic infection.ConclusionPreoperative serum CRP seems to be an independent predictor of survival in patients with high-grade osteosarcoma.Further studies are needed on a large-scale basis.

【Key words】Preoperative serum CRP;Osteosarcoma;Infection;Survival

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1563～1566)

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，标准疗法包括新辅助多药化疗、手术切除和辅助化疗[1]。C-反应蛋白(CRP)，急性期蛋白，作为炎症因子主要由肝细胞产生。因此，检测循环血清CRP是临床常规确诊炎症疾病的重要方法。术前CRP水平升高已与围术风险并发症和术后感染相关联[2]。此外，术前血清CRP水平与许多癌症整体生存率密切相关。本研究分析术前血清C反应蛋白作为骨癌感染患者生存率预测因素的价值。报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析79例骨肉瘤患者的术前血清CRP水平和生存资料。37例女性和42例男性。患者平均年龄18岁(中位数16岁;范围6～50岁)。肿瘤分布：股骨42例，胫骨20例，肱骨7例和其他骨头10例。肿瘤平均大小为10.6 cm(范围1.0～27.5 cm)。所有诊断由病理活检确认。所有患者通过多模式治疗，包括根据COSS-96标准执行广泛肿瘤切除和(新)辅助化疗(66例，83.5%)，EURAMOS-标准(7例，8.9%)或其他标准(6例，7.6%)。59例(74.7%)进行手术切除和内置假体重建，14例(17.7%)进行手术切除无生物重建，5例(6.3%)进行了手术切除，再植或旋转成形术，1例(1.3%)截肢。77例(97.5%)切缘较宽，2例切缘较窄(2.5%)。组织肿瘤亚型包括传统骨肉瘤73例，毛细血管扩张型骨肉瘤4例，高恶性骨旁骨肉瘤2例。术后切除肿瘤按照Salzer-Kuntschik系统评估病理学肿瘤坏死率反应的化疗效果。1～3级为效果良好,23例，29.1%；4～6级为效果差56例，70.9%。排除标准：治疗期间摄入尼古丁或有心血管疾病史；由此所伴随的感染患者； 60岁以上患者；软组织骨肉瘤患者。

1.2随访

术后随访行临床和影像学检查。临床和影像学检查肿瘤部位，胸/腹部电脑断层扫描每4个月持续3年，以及每年锝骨扫描。

1.3CRP

肿瘤切除前，静脉穿刺获得患者血液样本。CRP的测量根据制造商的说明，采用乳胶增强免疫比浊试验进行。设置正常灵敏度变异系数1.65～3.79%，覆盖血清CRP水平范围为0.02～45 mg/dl。血清CRP水平<1 mg/dl视为正常。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。CRP值表示为均值±标准偏差(SD)。数值比较采用t检验，Pearson相关系数评估相关性。对人口统计(性别和年龄)，手术(内置假体或其他重建)和临床病理变量(血清CRP级，化疗反应，组织学亚型，肿瘤大小，手术后感染，转移性疾病和疾病的死亡)进行分析。年龄、肿瘤大小和血清CRP水平被视为连续变量;所有其他协变量建模为分类变量。采用Kaplan-Meier法估计生存时间。对数秩检验生存函数之间统计学差异。界标分析控制混淆因素。Cox回归模型单因素和多因素分析。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2结果

30例(38.0%)术后12个月发展为转移性疾病(中位数10个月;范围：1～44个月)。26例(32.9%)在确诊24个月内发展为转移性疾病。22例(27.8%)术后21个月死于潜在疾病(中位数17个月;范围：1～60个月)。整个随访期内无并发致命事件。所有患者的疾病特异性生存率2年为81.0%，5年为67.5%。

2.1CRP和生存率

79例患者的术前平均血清CRP水平为(0.53±1.27)mg/dl。14例(17.1%)术前血清CRP水平高于1 mg/dl，范围为1.20～8.50 mg/dl。患者特征和相应的CRP水平见表1。因病死亡患者CRP水平(1.09±0.02 mg/dl)显著高于生存患者(0.32±0.75) mg/dl,P=0.015。另外，毛细血管扩张型或高恶性骨旁骨肉瘤CRP水平显著高于常规亚型(2.40±3.31 mg/dl，0.38±0.82 mg/dl;P<0.001)。CRP水平与生存率(Pearson相关系数=-0.25，P=0.026)和组织学亚型(Pearson相关系数=-0.42，P<0.001)显著相关，而与性别、年龄、病理反应、肿瘤大小或转移性疾病无关。单变量和多变量生存分析，年龄、化疗反应、血清CRP均与疾病特异性生存率相关。多变量Cox回归模型分析以上因素，存在统计学差异，见表2。术前血清CRP水平超过1 mg/dl患者疾病特异性2年生存率为64.2%，正常CRP患者疾病特异性2年生存率为84.6%(P=0.020)。疾病特异性5年生存率分别为36.7%和73.8%，见图1。

表1　高恶性骨肉瘤术前血清CRP水平( ± s)

表1　高恶性骨肉瘤术前血清CRP水平( ± s)

变量 病例术前血清CRP水平/(mg·dl-1)P性别 男420.42±0.94 女370.66±1.570.417年龄/岁 ≤40740.55±1.31 >4050.19±0.270.545术后感染 是130.25±0.90 否660.59±1.330.395化疗组织学反应 是230.37±0.80 否560.60±1.420.478肿瘤大小/cm ≤10460.50±1.01 >10330.58±1.590.778组织学亚型 传统730.38±0.82 其他62.40±3.31<0.001转移性疾病 有300.81±1.78 无490.36±0.800.132因病死亡 有221.09±2.02 无570.32±0.750.015

表2　高恶性骨肉瘤特异性生存率的单因素和多因素分析

图1　CRP和生存率

2.2感染和生存率

13例(16.5%)手术后17个月出现感染(中位数8个月;范围：1～53个月)。感染只发生在内置假体重建患者。感染患者疾病特异性2年和5年生存率分别为84.6%和59.8%，未感染患者疾病特异性2年和5年生存率分别为80.3%和和69.5%(P=0.600)。界标分析，排除22例(27.8%)，因为患者术后12个月出现转移性疾病或手术后感染超过1年。界标分析未发现疾病特异性生存率存在显著差异。感染患者疾病特异性2年和5年生存率分别为100.0%和75.0%，未感染患者疾病特异性2年和5年生存率分别为96.2%和和82.5%(P=0.740)，见图2。

图2　感染和生存率

2.3CRP和感染

CRP水平对无感染生存率没有显著影响。术前血清CRP水平超过1 mg/dl的患者2年无感染生存率为100%，5年无感染生存率为88.9%；正常CRP患者2年无感染生存率为87.5%，5年无感染生存率为73.9%(P=0.368)。

2.4内置假体重建

对59例内置假体重建进行亚组分析。深部感染与非深部感染患者的术前血清CRP水平无显著差异(P=0.530)。感染对内置假体重建患者的疾病特异性生存率无显著影响(P=0.471)。术前血清CRP水平超过1 mg/dl的患者2年疾病特异性生存率为70.0%，5年疾病特异性生存率为37.3%；正常CRP患者2年疾病特异性生存率为85.7%，5年疾病特异性生存率为74.8%(P=0.368)。因病死亡患者CRP水平显著高于生存患者(0.80 mg/dl±1.32 mg/dl vs 0.24 mg/dl±0.64 mg/dl;P=0.034)。

3讨论

本研究尚属首次尝试识别CRP作为高恶性骨肉瘤患者的预后因素。我们已经能够证明，肿瘤切除之前的术前血清CRP水平与疾病特异性生存率相关，即患者的CRP水平高于1 mg/dl的生存期显著恶化[3]。此外，我们研究感染对生存率的影响，但未能确定显著的相关性。

本研究优势在于，不仅研究CRP和存活之间的相关性，而且研究CRP和术后感染之间以及感染和生存率之间的相关性[4]。最后，由于回顾性设计，我们也无法评估其他急性期蛋白的预后相关性。手术治疗前CRP水平升高可以预测生存率的事实提出了这样一个问题，即CRP是否可以作为化疗之前和化疗期间的一个潜在的监视工具，用于监视肿瘤活动，并鼓励我们进一步研究活检前CRP及其他急性期蛋白如纤维蛋白原水平[5]。当然这项研究有局限性。首先，这是一个回顾性，单中心的分析。骨肉瘤是一种罕见的疾病，评价影响长期结果的预后因素极其重要[6]。其次，本研究样本量小,只有79例。第三，我们只研究了肿瘤切除术前CRP水平，而不是开始化疗前。我们无法从这些结果得出任何结论有关CRP作为新辅助治疗前的预测因素。

许多研究调查骨肉瘤人口，临床，血清学特征和分子标记物[7]。各种不常见的临床因素，如疾病发作，相对肿瘤负荷，跳跃性病变，肿瘤模式，肿瘤坏死率和(或)化疗下的肿瘤体积均显示与预后相关，而其他因素如病理性骨折仍然存在争议。但是此类许多因素进行大队列分析或汇总数据研究时，都失去了意义[8]。

CRP水平的升高已经成为各种人类恶性肿瘤的预后因子，例如胃癌、食管癌、卵巢癌等。癌症患者相比健康患者具有更高水平的CRP，体现癌变宿主防御表达或伴癌综合征。一些研究表明恶性肿瘤与炎性疾病紧密相关[9]。

本研究中，骨肉瘤死亡患者具有更高水平的术前CRP。此系列的所有患者死于转移性疾病，并有向更高水平转移的趋势，可能是因为CRP与肿瘤的侵袭性行为有关。化疗无效患者CRP水平也较高，但无显著统计学差异。CRP水平与肿瘤大小无相关性。因此，目前还不清楚，CRP升高是否因为肿瘤侵袭性，或者因为宿主局部炎性反应的结果。毛细血管扩张型骨肉瘤和高恶性骨旁骨肉瘤患者CRP水平高于常规组织学亚型，但亚型对生存没有影响。术后感染也显示出骨肉瘤患者预后价值。一项412例骨肉瘤研究表明，感染患者10年生存率为85%，未感染患者10年生存率62%[10]。我们的研究没有发现感染显著影响生存率。

总之，术前血清CRP似乎是高恶性骨肉瘤患者生存率的独立预测因子。CRP水平不能预测术后感染或深度假肢感染的生存情况。感染对生存的影响尚不清楚，还需大规模研究进一步证实。

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(编辑：甘艳)