从中医阴阳浅析骨肉瘤微环境紊乱与免疫失衡的联系

袁长深　段戡　赵蔚峰　黄肖华　郭锦荣　郑海军　张鑫　吴碧兰　梅其杰

【摘 要】 中医学认为，骨肉瘤的发生发展，是正（宿主）与邪（肿瘤）相互斗争的过程，导致机体微环境紊乱，出现机体阴阳变化失衡。而机体阴阳变化的失衡， 使得患病机体表现出免疫功能的异常变化。因此，从中医的角度，阐明骨肉瘤微环境紊乱与免疫失衡的相关联系，为从免疫机制方面治疗骨肉瘤提供理论依据。

【关键词】 骨肉瘤；微环境；免疫失衡

【中图分类号】R273 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）23-0004-03

骨肉瘤是一种高度恶性的原发性骨肿瘤，即便对骨肉瘤的发病机制认识不断深入，但仍不能完全明确其发病机制，而“免疫调节”学说较为全面地阐述了骨肉瘤的免疫发病机制，认为骨肉瘤的首次发病以免疫调节异常为主[1-2]。中医学认为，骨肉瘤的发生发展，是正（宿主）与邪（肿瘤）相互斗争的过程，导致机体局部微环境紊乱，最终出现阴阳变化的失衡。而机体正邪斗争，出现阴阳失衡，与骨肉瘤“免疫调节”学说中的“免疫调节异常”有类似之处。因此，从中医的角度，阐明骨肉瘤微环境紊乱与免疫失衡的相关联系，可为从免疫机制方面治疗骨肉瘤提供理论依据。

1 骨肉瘤的病因病机

中医认为，本病多由于正气虚弱，邪气乘袭，癌毒内淫等因素引发[3-4]，导致机体阴阳失调，脏腑功能紊乱[5]，出现阴寒气滞、瘀毒热郁、湿浊留着等病理变化；痰、瘀、毒相互搏结，日久积滞[4]，渐成有形之肿块的恶性疾病。

本病虽以“正气亏损”为本，但以“痰、瘀、邪毒”为标，属于本虚标实之证，其病机并非单一，可同时兼见多证，但其机体发病后始终处于“阴阳之气不相顺接”、“阴阳失和”的病理状态。

2 骨肉瘤微环境紊乱

肿瘤细胞周围的环境即是微环境，是肿瘤细胞生长、侵袭和转移的重要场所[6]。在多种复杂因素作用下，宿主的自身细胞内部环境调节失变和信息传导失误，肿瘤基因被活化及抑癌基因失调，使肿瘤细胞内环境处在不平衡状态。

由于肿瘤微环境中，始终处于乏氧→再氧合→乏氧的循环状态，肿瘤微环境的平衡和稳定状态进一步遭到破坏[7]，导致骨肉瘤微环境紊乱，使肿瘤微环境这个保护屏障失去应有的保护力，促使肿瘤细胞的繁殖，甚至转移。

在骨肉瘤早期，由于肿瘤细胞的浸润，形成酸性、缺氧的微环境，属中医的“阴”[8]；随着肿瘤的进一步发展，需要更多的能量和氧气，骨肉瘤则以现有的血管床，通过出芽的方式，不断生长或由骨髓来源的内皮前体细胞分化为内皮细胞并增殖，不断获取血液和营养物质，为骨肉瘤生长提供物质基础[9]。肿瘤细胞不断与机体争夺营养，表现出中医“阳”性状态[8]，从而影响机体的阴阳平衡。从中医阴阳角度而言，骨肉瘤微环境紊乱，则是机体内环境阴阳平衡被打破的开始，表现为脏腑功能失调、阴阳气血紊乱等等[10]。所以，有效调整肿瘤微环境，是治疗肿瘤的必然出路[6]。

3 骨肉瘤免疫失衡

肿瘤的产生，是基因与环境因素交互作用的结果，但免疫耐受现象被认为是恶性肿瘤发生的重要原因之一。

肿瘤免疫耐受的产生，不仅受病毒、环境等外部因素的作用，同时受机体内如肿瘤抗原、T细胞及B淋巴细胞免疫反应等因素的影响。机体通过激活体液、细胞免疫等正向免疫效应，使局部微环境出现免疫聚集，有效控制肿瘤细胞的扩散；但在机体免疫系统全力抗肿瘤的同时，同样也会出现短暂紊乱现象，使部分免疫细胞出现分化变异，直接导致淋巴细胞如CD4+T细胞分化障碍，出现免疫无能、免疫耐受、免疫抑制等问题。

众所周知，T细胞免疫反应是维持机体稳态的最重要机制。由于T细胞亚群的平衡状态失衡，必将导致细胞免疫功能的紊乱，最终影响细胞、体液免疫功能。目前认为，体内CD4+、CD25+T细胞是调节动态免疫，维持免疫稳态的关键因素，可有效防止免疫反应扩大，防止发生自身免疫抑制[11]。由于CD4+、CD25+Tregs细胞作为具有免疫调节功能的细胞群，有免疫低反应性（无能性）和免疫抑制性的双重属性，江志超[12]从其免疫学特性，形象的将免疫低反应性归属于“阳”的范畴，而将免疫抑制性则归属于“阴”的范畴，说明机体的免疫动态变化过程与CD4+、CD25+T细胞“阴”、“阳”属性的消长变化密切相关。

正是体内“阴”、“阳”属性的相互转化，维持着机体的稳定、发展。而CD4+、CD25+T细胞在机体免疫反应中的失衡，则可形象的认为是阴阳平衡失调的一种体现。骨肉瘤的首次发病以免疫调节异常为主[1-2]，而骨肉瘤的发病、发展[13]、预后[14]与免疫失衡密切相关。通过免疫（生物）疗法来治疗肿瘤，正是从侧面证实肿瘤存在阴阳失衡的有力证据[6]。

4 骨肉瘤微环境紊乱与免疫失衡间的联系

中医学认为，心血的正常循行，肺气的宣发、肃降，肝气的条达，脾胃的运化，肾气的气化，经络的通畅等，保持人体“排毒系统”始终处于动态的、立体的、完善的功能状态，不致于出现“不通则病”的病理现象，有效保证机体的阴阳平衡。

而当六淫邪气过甚、外邪内蕴致病或脏腑功能紊乱，都可最终导致气、血、津、液运行失常，造成机体生理或病理产物不能及时排出体外，气血不能正常运行则停留为瘀滞，津液不能正常输布则留结成痰湿。痰湿、瘀滞皆是微环境失常的病理产物。

从免疫学角度而言，认为外来的抗原物质病和原微生物等则属于中医的外邪；而因异常的免疫应答而产生的有害自身抗体、免疫复合物等则归属于中医的水湿痰瘀病理产物，为内邪[15]。邪气作用于人体，由于邪气亢盛，正气未衰，表现为“阳偏胜”或“阴偏胜”状态，为实证。对于实证，易“阳胜则阴病”、“阴胜则阳病”。在免疫学上则突出地表现为免疫功能受到抑制，或呈偏高趋势，总体上为人体免疫功能紊乱，微环境失衡[15]。

由于过多表达细胞因子，使微环境的发生紊乱，导致阴阳失衡；机体阴阳失衡，进一步使T细胞亚群发生漂移现象，最终将导致免疫失衡。微环境失衡与免疫失衡存在内在密切联系，可通过微调微环境，重新恢复机体“阴阳平衡”[10]，则有利于改善机体内环境和免疫调节作用，发挥抗肿瘤作用，其原理与现代肿瘤免疫疗法有异曲同工之效[16]。

5 小结

骨肉瘤早期即可发生肿瘤局部微环境紊乱，而全身免疫功能改变直到晚期才发生[17]。而免疫功能状态紊乱和低下，则可在一定程度上预示肿瘤的发展和预后。由此说明，肿瘤微环境是免疫失衡的先导表现，在肿瘤初期，维持微环境中“阴阳平衡”的状态，则可有效避免，甚至可有效逆转免疫失衡状态，这将可能是今后肿瘤防治的热点之一。

参考文献

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（编辑：程鹏飞）