注意缺陷多动障碍亚型间脑fMRI低频振幅差异

张晓燕，杨闯，梁艳，林海西，杜松妹，王维千，陈宏，赵永忠，王欣，刘惠茹，王美豪，陈庆建，唐闻捷

（1.温州医科大学 第一临床医学院，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 精神病与精神卫生科，浙江 温州 325015；3.温州医科大学附属第一医院 放射科，浙江 温州 325015；4.温州医科大学，浙江 温州 325035）

·论 著·

注意缺陷多动障碍亚型间脑fMRI低频振幅差异

张晓燕1，杨闯2，梁艳2，林海西2，杜松妹2，王维千2，陈宏2，赵永忠2，王欣3，刘惠茹3，王美豪3，陈庆建4，唐闻捷4

（1.温州医科大学 第一临床医学院，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 精神病与精神卫生科，浙江 温州 325015；3.温州医科大学附属第一医院 放射科，浙江 温州 325015；4.温州医科大学，浙江 温州 325035）

目的：比较儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）亚型间脑低频振荡振幅（ALFF）差异以及静息态ALFF与行为学的相关性。方法：使用磁共振扫描仪对78例儿童进行脑功能磁共振静息状态扫描，其中ADHD患者43例（ADHD-I组15例，ADHD-C组28例），正常对照组35例。采用ALFF评估静息态脑功能，Conners儿童行为问卷评估行为现状。结果：ADHD-I组在左额下回、右楔前叶等脑区ALFF值低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ADHD-C组的左额中回、右楔前叶、右边缘叶扣带回等脑区ALFF值低于正常对照，差异有统计学意义（P＜0.05）；ADHD-C组在右枕叶楔状叶、双侧颞叶、左侧扣带回等多个脑区ALFF值低于ADHD-I组，差异有统计学意义（P＜0.05）。额颞叶、小脑的一些脑区的静息态ALFF值与患者的多动指数有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：多个脑区的静息态ALFF值在不同亚型间存在显著差异。

注意缺陷多动障碍；分型；静息态脑功能；磁共振，功能

基于临床观察和行为学研究，美国诊断与统计手册－DSM-IV系统将注意缺陷多动障碍（attentiondeficit hyperactivity disorder，ADHD）分为三种亚型，即注意缺陷型（ADHD-I）、多动冲动型（ADHD-H），以及混合型（ADHD-C）[1]。临床上最为常见的是ADHD-I和ADHD-C，然而这三种亚型之间是否存在明确的生物学差异尚不清楚。脑低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）被认为是静息态下脑功能的一种自发活动状态，具有稳定而可靠的反映脑功能状态的特点[2]。ADHD不同亚型之间ALFF活动的差异如何至今鲜见相关报道。

1 资料和方法

1.1 一般资料 ADHD组43例来自2013年3月至2014年11月间在温州医科大学第一附属医院精神科门诊就诊的儿童。纳入标准：①符合DSM-IV关于ADHD诊断标准，并能明确归入ADHD-I或ADHD-C的亚型诊断；②经过两位以上临床医师（主治医师或以上职称）面谈后确定诊断；③年龄在7～16岁之间；④汉族，右利手；⑤中国儿童韦氏智力测验总智力商数（IQ）≥90；⑥近3个月内未经任何药物治疗。排除标准：精神活性物质依赖或滥用史；器质性精神障碍、精神分裂症、双相障碍、人格障碍等其他精神疾病患者；重大躯体疾病史；神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病患者；体内有金属异物植入，不能行磁共振检查者；精神疾病家族遗传史；听力障碍、阅读障碍不能完成相关测试者；儿童情感障碍和精神分裂症问卷（K-SADS-PL）结果显示存在共病者。正常对照组35例为性别、年龄与ADHD组相匹配的健康儿童，主要来自本地一所中心小学，少部分来自通过当地报纸和网络媒体招募的志愿者以及医院职工子女。纳入标准：①年龄在7～16岁之间；②汉族，右利手；③IQ≥90；④近3个月内未服用任何药物。所有参加研究的对象均获得家长或其合法监护人的知情同意，并签署知情同意书。所有研究内容已经报请温州医科大学附属第一医院伦理委员会审批并获得通过。

1.2 研究方法

1.2.1 量表评定：本研究采用学龄儿童K-SADS-PL（国内诊断Kappa值0.87[3]）评定儿童和青少年当前和既往精神疾病发作，韦氏儿童智力量表评估智商，Conners儿童行为问卷评估行为现状。

1.2.2 磁共振扫描：运用美国GE公司3.0T磁共振成像系统扫描受试者脑部。结构成像包括T1WI、T2WI，以排除器质性病变。静息态功能磁共振扫描采用全脑血氧水平依赖（BOLD）平面回波序列成像（echo-planar imaging，EPI）。扫描参数设定为：TR=2 000 ms，TE=30 ms；翻转角=90°；层数= 31；层厚/层间隔=4.0/0.2 mm和矩阵=64×64。静息态扫描设置要求扫描过程无刺激任务，被试者仰卧、闭眼，保持清醒，全身静止不动，尽量不进行系统思维活动。解剖图像的扫描采用3D梯度回波T1加权序列矢状位扫描（TR=1 900 ms，TE=2.0 ms，反转角=10°，FOV=220 mm×220 mm；矩阵256×256，平面分辨率0.87×0.87 mm2，层数=124，厚度=1.7 mm）。

1.2.3 静息态图像处理：运用北京师范大学编制的基于SPM8（statistical parametric mapping）和REST的DPARSF2.0分析静息脑功能图像。为排除实验过程中过度头部运动的影响，我们采用了以下步骤：①为了使受试者适应和T1平衡效果，每个被试者的前10个图层都会被放弃，留下230的图层进行进一步分析；②头动校正（realignment），去除位移超过2.0 mmd的和/或旋转在任何方向超过1°的数据；③空间标准化（spatially normalization，SN），由于不同被试大脑的解剖结构是有差异的，原始图像需通过SPM的EPI模板标准化；④平滑，目的是使图像数据具有随机高斯场（gaussian random field，GRF）的性质以及提高信噪比[4]。通过上述预处理后测量ALFF结果。预处理完后，需进行去线性漂移和带通滤波，频率为0.01～0.08 Hz[4]。最后用estimation命令生成的SPM图像来生成结果。

1.3 统计学处理方法 本研究采用基于MATLAB软件平台的REST 1.8工具包对3组对象的标准化ALFF图像进行比较（以灰质概念图作为协变量，进一步去除结构差异的影响），得出静息状态下差异具有统计学意义的ALFF脑图。多组间的单变量方差分析，组间的两两随机区组t检验以及多动指数与两病例组标准化ALFF图像的相关分析均由“Statistical Analysis”命令得到，Cluster Size由Rest Alpha-Sim检验后确定。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组对象一般情况比较 ADHD-I组、ADHD-C组及正常对照组，性别构成、年龄、韦氏智力总智商等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。ADHD-I组和ADHD-C组Conners儿童行为问卷多动指数均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 3组间各脑区ALFF值比较 3组间在双侧小脑后叶、右边缘叶海马旁回、双侧额上回、左额中回、右顶叶顶下小叶、左楔前叶等脑区ALFF值差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 3组对象一般情况比较

表2 3组间各脑区ALFF值比较

ADHD-I组的右枕叶舌回、左额下回、右顶叶楔前叶、双侧顶叶顶下小叶的ALFF值低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而ADHD-I组左小脑后叶蚓锥体的ALFF值高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。ADHD-C组的左额上回、左额中回、右颞下回、右枕上回、双侧边缘叶扣带回、左楔前叶、右顶下小叶的ALFF值低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而ADHD-C组左小脑后叶、双侧边缘叶海马回、左侧额上回、右额下回、右颞上回、左脑岛、左尾状核的ALFF值高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。ADHD-I组左额叶中央前回、左颞中回的ALFF值低于ADHD-C组，而右颞中回的ALFF值高于ADHD-C组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。3组间两两比较ALFF值差异显著的脑区见图1。

表3 ADHD-I组与正常对照组ALFF值比较差异显著的脑区

表4 ADHD-C组与正常对照组ALFF值比较差异显著的脑区

表5 ADHD-I组与ADHD-C组ALFF值比较差异显著的脑区

图1 3组间两两比较ALFF值差异显著的脑区

2.3 多动指数与ADHD-I组和ADHD-C组的相关分析

多动指数与ADHD-I组的左额叶中央前回呈正相关，而与双侧小脑后叶呈负相关，均有统计学意义（P＜0.05）；与ADHD-C组的右额中回、右颞下回呈负相关，均有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 多动指数分别与ADHD-I组、ADHD-C组ALFF值相关的脑区

3 讨论

ALFF从能量的角度探测大脑的自发活动，是静息态功能磁共振成像研究中一个重要的研究指标。ALFF值增大，提示脑区兴奋性增高，活动增强，反之则提示活动减弱。静息态脑功能ALFF检测作为一个相对较新的有效的脑功能研究技术已受到了广泛的关注和应用，如已经运用于抑郁症[5]、阿尔茨海默病[6]等疾病的研究。

不同ADHD亚型的病理机制中，是否存在生物学差异一直是一个研究者争议的话题。最近的认知功能研究发现ADHD-C和ADHD-I之间在短时工作记忆以及中心性执行功能表现上存在差异[7]；而Skogli 等[8]研究则认为各个亚型之间执行功能的差异很小。近年来，磁共振技术的发展为探讨这一主题提供了新的视角。Lei等[9]运用磁共振弥散张量技术研究不同亚型间大脑链接网络的微结构差异，发现不同的亚型之间在特定的纤维环路存在差异；曹庆久等[10]对6例ADHD-C及9例ADHD-I进行静息态的功能磁共振扫描，并比较局部一致性（regional homogeneity，Reho）的差异，结果发现两组之间不存在基线脑功能的明显差别。本研究发现两亚型ADHD组与正常对照组比在静息状态下共同存在一些异常的脑区，说明两亚型ADHD患者静息状态下的脑功能缺陷有共同的特点，但也存在各自的特征。

两亚型ADHD患者在静息状态下在小脑后叶、顶下小叶、额叶的一些脑区ALFF值与正常对照者比有差异。这些脑区均处于额-顶网络[11]。Castellanos 等[12]通过总结ADHD儿童结构性和功能性磁共振的研究认为额-顶网络异常可能在ADHD的病理机制中起重要的作用。额-顶网络包含前额叶皮层（APFC）、前扣带皮层（ACC）、顶下叶、侧小脑和脑岛等，也称为执行控制网络[13]，它通过集成内部和外部信息，提供信息处理的灵活性以应对不断变化的任务需求[14]。因此，该网络的受损可能会引起注意和执行功能的缺陷。枕叶楔前叶同样是两个亚型ADHD的共同异常区域。已有报道指出楔叶/楔前叶通过参与DMN网络影响ADHD[15]。另一项研究也报道，多动症患者双侧楔叶和楔前叶存在异常，其与注意缺陷得分呈显著正相关[16]。此外，楔前叶被认为与ADHD的空间工作记忆有关[9]。

我们发现与ADHD-I组比，ADHD-C组涉及的低ALFF脑区更多、更明显，这似乎与临床上他们表现出更多的行为学症状相一致，而且ADHD-C患者与ADHD-I患者相比存在更严重的认知行为问题。事实上，过去一些对ADHD亚型的研究表明，ADHD-C组在神经心理学领域，特别是执行功能的损害比正常对照儿童或ADHD-I患者都要更为明显[17-18]。我们观察到与ADHD-I组比，有一些颞叶区域仅与ADHD-C组有关。这与Siqueira等[19]的研究结果不同，他们的研究表明ADHD-C跟ADHD-I在颞叶（左颞上回、右颞中回和梭状回）表现出类似的异常。得到这种不一致的结果的原因可能与研究方法、研究样本大小的不同，以及研究对象的种族差异等因素有关。一些结构和功能磁共振成像研究表明多动症患者和健康对照组之间的差异在很大程度上位于颞叶[20-21]。这些颞区域从低位感觉到高位感知功能，控制集成信息，引导注意力和行动。有研究表明颞下回参与了视觉感知等认知过程，可能与ADHD-C患者工作记忆受损有关[9]。

Conners儿童行为量表的多动指数能综合地显示儿童的注意缺陷和多动-冲动症状。我们观察到多动指数与ADHD患儿的小脑后叶、额中回、颞下回等脑区相关。这些脑区已被认为是跟ADHD显著相关的脑区，一方面，进一步证实了多动指数作为可靠的行为学指标反映了ADHD儿童的行为学特征；另一方面，多动指数的特征可能通过特异性的大脑激活模式表现出来。基于ALFF的脑功能磁共振分析表明ADHD-I与ADHD-C患者显示不同的激活脑区，这表明ADHD亚型的生理学基础可能具有各自的特征。

[1]Chhabildas N, Pennington BF, Willcutt EG.A comparison of the neuropsychological profles of the DSM-IV subtypes of ADHD[J].J Abnorm Child Psychol, 2001, 29(6): 529-540.

[2]Zang YF, He Y, Zhu CZ, et al.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI[J].Brain Dev, 2007, 29(2): 83-91.

[3]刘豫鑫, 刘津, 王玉凤.简明儿童少年国际神经精神访谈儿童版的信效度[J].中国心理卫生杂志, 2011, 25(1): 8-13.

[4]Chao-Gan Y, Yu-Feng Z.DPARSF: A MATLAB Toolbox for “Pipeline” Data Analysis of Resting-State fMRI[J].Front Syst Neurosci, 2010, 4: 13.

[5]龚云, 郝丽丽, 张喜燕, 等.首发抑郁症青少年患者的大脑功能—静息态功能磁共振成像的病例对照研究[J].上海精神医学, 2014, 26(4): 207-215.

[6]赵彬, 商秀丽, 何志义, 等.阿尔茨海默病的静息态功能磁共振成像低频振幅研究[J].中国医科大学学报, 2012, 41 (4): 329-332.

[7]Dovis S, Van der Cord S, Wiers RW, et al.ADHD Subtype Differences in Reinforcement Sensitivity and Visuospatial Working Memory[J].J Clin Child Adolesc Bychol, 2014, 25: 1-16.

[8]Skogli EW, Egeland J, Andersen PN, et al.Few differences in hot and cold executive functions in children and adolescents with combined and inattentive subtypes of ADHD[J].Child Neuropsychol, 2014, 20(2): 162-181.

[9]Lei D, Ma J, Du X, et al.Microstructural Abnormalities in the Combined and Inattentive Subtypes of Attention Defcit Hyperactivity Disorder: a Diffusion Tensor Imaging Study [J].Sci Rep, 2014, 4: 6875.

[10] 曹庆久, 臧玉峰, 王玉凤.不同亚型注意缺陷多动障碍儿童静息态的脑功能磁共振研究[J].北京大学学报(医学版), 2007, 39(3): 261-265.

[11] Vincent JL, Kahn I, Snyder AZ, et al.Evidence for a frontoparietal control system revealed by intrinsic functional connectivity [J].Neurophysiol, 2008, 100(6): 3328-3342.

[12] Castellanos FX, Proal E.Large-scale brain systems in ADHD: beyond the prefrontal-striatal model[J].Trends Cogn Sci, 2012, 16(1): 17-26.

[13] Menon V.Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model[J].Trends Cogn Sci, 2011, 15(10): 483-506.

[14] Liston C, Matalon S, Hare TA, et al.Anterior cingulate and posterior parietal cortices are sensitive to dissociable forms of confict in a task-switching paradigm[J].Neuron, 2006, 50(4): 643-653.

[15] Alonso Bde C, Hidalqo Tobón S, Dies SP, et al.A multimethodological MR resting state network analysis to assess the changes in brain physiology of children with ADHD[J].PLoS One, 2014, 9(6): e99119.

[16] Wolf RC, Plichta MM, Sambataro F, et al.Regional brain activation changes and abnormal functional connectivity of the ventrolateral prefrontal cortex during working memory processing in adults with attention-deficit/hyperactivitydisorder[J].Hum Brain Mapp, 2009, 30(7): 2252-2266.

[17] Solanto MV, Gilbert SN, Raj A, et al.Neurocognitive Functioning in AD/HD, Predominantly Inattentive and Combined Subtypes[J].J Abnorm Child Psychol, 2007, 35(5): 729-744.

[18] Willcutt EG, Nigg JT, Pennington BF, et al.Validity of DSM-IV attention-deficit/hyperactivity disorder symptom dimensions and subtypes[J].J Abnorm Psychol, 2012, 121 (4): 991-1010.

[19] Siqueira AD, Junior CE, Comfort WE, et al.Abnormal functional resting-state networks in ADHD: graph theory and pattern recognition analysis of fMRI data[J].Biomed Res Int, 2014: 380531.

[20] Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, et al.Cortical abnormalities in children and adolescents with attention-defcit hyperactivity disorder[J].Lancet, 2003, 362(9397): 1699-1707.

[21] Onitsuka T, Shenton ME, Salisbury DF, et al.Middle and inferior temporal gyrus gray matter volume abnormalities in chronic schizophrenia: an MRI study[J].Am J Psychiatry, 2004, 161(9): 1603-1611.

（本文编辑：吴彬）

Different activities of amplitude of low-frequency fluctuation among attention deficit hyperactivity disor-der subtypes in brain rs-fMRI

ZHANG Xiaoyan1, YANG Chuang2, LIANG Yan2, LIN Haixi2, DU Songmei2, WANG Weiqian2, CHEN Hong2, ZHAO Yongzhong2, WANG Xin3, LIU Huiru3, WANG Meihao3, CHEN Qingjian4, TANG Wenjie4.1.First School of Clinical Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035; 2.Department of Psychiatry and Mental Health, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 4.Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035

Objective:To study the different activities of amplitude of low frequency fuctuation (ALFF) among attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) subtypes and the correlation between ALFF and behaviors.Methods:Seventy-eight participants were checked up by resting state functional magnetic resonance scanner, including 43 ADHD patients (15 of ADHD-I and 28 of ADHD-C) and 35 non-ADHD controls.The amplitude of low frequency fluctuation (ALFF) approach was used to analyse the brain function in resting state, and Conners children’s behavior scale was used to assess the behavior actuality.Results: Compared with the normal controls, ADHD-I showed decreased ALFF in left inferior frontal gyrus, right precuneus, and etc; ADHD-C showed decreased ALFF in left middle frontal gyrus, right precuneus, bilateral limbic lobe cingulate gyrus, and etc; and compared with ADHD-I, ADHD-C showed decreased ALFF in right cuneus, bilateral temporal lobe, limbic lobe cingulate gyrus, and etc.There were many brain regions of frontal/temporal lobe and cerebellum were correlated with Conners Index of Hyperactivity.All of the differences were statistically signifcant (P＜0.05).Conclusion:Amplitude of low frequency fuctuation (ALFF) values of many brain regions were different among ADHD subtypes in rs-fMRI, and most of which were correlated with Conners Index of Hyperactivity.

attention defcit hyperactivity disorder; subtype; amplitude of low frequency fuctuation; fMRI

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.005

2014-12-08

浙江省自然科学基金资助项目（4H090012）；温州市科技发展计划资助项目（Y20140399，Y20130163）。

张晓燕（1983-），女，浙江台州人，硕士生。

唐闻捷，教授，Email：13606777777@qq.com。