樊嘉：用创新播撒大爱

■ 肇晖

樊嘉：用创新播撒大爱

■ 肇晖

樊嘉，教授，主任医师，博士生导师。现任复旦大学附属中山医院院长、中华医学会肿瘤学分会主任委员、中国医师协会外科分会肝脏外科医师委员会主任委员、复旦大学肝癌研究所常务副所长、上海市肝肿瘤临床医学中心主任、上海市肝病研究所所长、上海医师协会肿瘤科医师分会会长。

提到樊嘉教授，上海滩的医药界几乎无人不知、无人不晓，他被誉为“具有传奇色彩的肝外科主任”，也有人说他是“中国肝外科领域的一张名片”。面对有“癌中之王”之称的肝癌，他不畏艰难，带领团队潜心钻研，创造了无数个生命的奇迹。回首樊教授的职业经历，一次次地开创“首个”、“首例”，正是这一个个的探索创新，实现了樊教授治病救人的夙愿，也推动了肝外科治疗技术的进步。

用心深掘肝移植

1999年在汤钊猷院士提议下，樊教授前往美国匹兹堡大学学习肝移植手术，那是肝移植之父Starzl创立的世界上首个肝移植中心。学成归来，2001年，樊教授完成了自己的第一例肝移植手术，患者徐先生至今健康。2002年，他带领肝移植小组成功施行了上海首例“父肝子受”的成人活体肝移植，将患者父亲825 g的右半肝移植给患者。

2003年，樊嘉教授的团队凭借“国内首例经典劈离式肝移植术”引发世界关注。一对濒临绝望的母女来到中山医院：35岁的母亲为先天性肝豆状核变性、肝功能衰竭；7岁的女儿也得了同样的病，病情恶化。樊教授为这对母女进行了一肝二用的劈离式肝移植。当时，国内毫无经验参考，他只有翻阅国外资料。在团队配合下，他用11小时将重1 033 g的供肝劈成“左小右大”两部分，并各自重建独立血管及胆道系统。这台手术被原美国匹兹堡肝移植科主任John Fung教授评价为“世界上报道的第一例母女同为受体的劈离式肝移植”。

2006年，“上海复旦标准”的发布，让世界再次对这位中国肝外科专家刮目相看。国际上对于肝癌肝移植有一个严格的“米兰标准”，即：单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm，无大血管侵犯，无淋巴结转移及肝外转移。樊教授说：“我国肝癌发病率占全世界的55%，是非常高的，肝癌做肝移植的比例也比较高，但中国肝癌病人发现时绝大多数已超过5 cm，如果按照这个严格的国际标准，很多肝癌患者就失去了肝移植的机会，所以有必要根据我们中国人的具体情况重新设立一个肝脏移植的标准。”樊教授带领团队用5年时间研究了251例肝癌移植病例，比较不同肝癌肝移植筛选标准对预后的影响，提出“上海复旦标准”，认为只要单发肿瘤直径≤9 cm或者多发肿瘤不超过3个且最大直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm、无大血管侵犯、无淋巴结转移及肝外转移，就可以进行肝移植手术。标准的改变带来的是肝移植适应证人群扩大了40%左右，使许多肝癌患者重新看到了生的希望。

然而这一系列成绩的取得，并没有让樊教授放慢继续追求进步的脚步。2015年，6岁女童彤彤被诊断为先天性肝内胆汁淤积症，肝功能不全，只有肝移植才能挽救生命，但却苦苦找不到肝源。樊教授得知后大胆设想：病房里恰好有一位因肝局灶性结节性增生正在等待手术、血型同样是O型的周女士，周女士术后的废弃左肝，也许能用来为彤彤进行肝移植。经过慎重的考虑和缜密的术前准备，樊教授带领团队顺利完成了世界首例“利用切除的废弃肝脏行成人-儿童部分肝移植”手术。在肝源不足的现状下，该手术技术或许将为更多病患带来希望。

多管齐下抗癌栓

影响肝癌预后的重要因素是伴发门静脉癌栓，其发生率高达40%～70%，合并门静脉癌栓的肝癌患者常因癌栓波及门静脉主干或肝内多发转移而失去根治性手术机会。即使有机会行手术切除，术后复发率也高达60%。此外，癌栓阻塞门静脉，门静脉压力增加，继而引发食道胃底静脉破裂出血，甚至导致肝功能衰竭。既往国内外学者认为肝癌合并门静脉主干和/或一级分支癌栓患者已属晚期，手术切除和经导管动脉化疗栓塞术(TACE)均属禁忌，大多给予内科保守治疗，患者平均生存期仅3～4个月。因此肝癌合并门静脉癌栓是影响肝癌患者疗效提高的主要障碍，其形成机制及治疗方法也是困扰临床医生的一大难题。

2009年，樊教授带领团队率先系统阐述肝癌门静脉癌栓形成机制。首次发现肝癌微环境中调节性T细胞、癌周门管区趋化因子诱导肝癌细胞定向侵袭门静脉、活化血小板对肝癌细胞捕获和黏附作用增强、肝癌细胞血管生成因子诱导原发瘤及门静脉癌栓新生血管等是肝癌门静脉癌栓形成的关键机制，为临床治疗方案的制定提供了理论依据。

在国内外首创“肝癌切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋经肝动脉化疗栓塞”等外科综合治疗技术。针对手术切除率低、取栓复杂的问题，设计了新肝癌切除及门静脉取栓技术，使肝功能代偿期的肝癌合并门静脉癌栓患者手术切除率明显增加。但由于术前肿瘤可能通过门静脉系统肝内播散或浸润门静脉壁、分支，因此，术后肿瘤转移复发仍然是此类患者面临的巨大挑战。项目组采用大样本前瞻性临床随机对照研究发现术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗（PVI）＋TACE的辅助治疗方式效果最佳。应用该技术治疗合并门静脉主干和/或一级分支癌栓的晚期（Ⅳ期UICC2002）肝癌患者，解决了既往手术禁忌及疗效甚微的难题，1、3、5年生存率达76.8%、39.3%、26.8%，明显优于国内外其它治疗，疗效达国际领先水平。

既往认为肝癌属于放射不敏感的肿瘤，项目组采用集落细胞试验发现肝细胞癌α/β比值＞10 Gy，属于放射敏感肿瘤，修正了肝癌放疗的理论。通过临床实践，发现50～60 Gy的放疗剂量就可以使肝癌出现完全或部分缓解，运用CT或MRI精确定位，采用直线加速器局部三维适形放疗，针对肝肿瘤及癌栓局部治疗，既提高了肿瘤放疗剂量，又可避免误伤正常肝组织，明显延长肝癌伴门静脉癌栓患者的生存期，部分门静脉可复通，为TACE等治疗创造了机会。美国肝癌及放疗界专家在《Cancer Journal》作“不能手术切除肝癌的治疗——放射治疗时代到来了”专题评价，给予高度评价。

1 ml血测肝癌

“人们之所以觉得肝癌可怕，很重要的一个原因就是大多数肝癌病人看病时已是中、晚期，更有多数病人病情过于严重已无法治疗”，樊教授紧锁眉头，“真正能接受手术治疗的患者只占就诊病人的10%～20%”。如果能早发现，对于肝癌病人来说治疗效果截然不同。

一般来说，肝癌诊断的程序是依次进行甲胎蛋白（AFP）检测，B超、CT检查或肝穿刺活检，前一项检查有问题便进入下一项。但是，传统的检测手段存在一系列的弊端。以最普遍的AFP检测为例，这一检测手段起步于20世纪70年代，正值我国肝癌高发时期。通过检测AFP的阴、阳是判断肝癌的标准。然而，在肝癌患者中，只有60%的病人，呈现AFP升高，其余40%的患者AFP并不会升高。“即便AFP呈现阳性，也并非都是肝癌患者”，樊教授介绍，目前临床上有包括生殖系统肿瘤、胃肠道肿瘤和急慢性肝炎、肝硬化、妊娠期妇女等多种人群都表现为AFP升高。同时发现约30%至40%的肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超过10 ng/ml。

一系列的潜在问题，促使中山医院肝癌研究所要寻找新的肝癌确诊手段。2008年，研究所向早期肝癌这个对手发起挑战，微小核糖核酸（miRNA）进入研究人员的视线。

miRNA是内源性的小单链RNA，由20～25个碱基组成。miRNA虽然不编码蛋白质，但是它调控了人体许多生物学功能，例如细胞的分化、生长、凋亡等。大约有一半的miRNA位于染色体脆弱的区域，这些区域与人类肿瘤密切相关，miRNA可起到促癌或抑癌的作用。异常表达的miRNA与多种肿瘤（包括肝癌）密切相关。

经过3年攻关，项目组终于在肝癌患者血浆中筛选到了由7个miRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物。对于小于 2 cm的肝癌诊断准确率接近90%，效果优于传统的AFP。这意味着，肝癌患者的生存率将大大提高，与我国肝癌患者普遍5年生存率约5%相比，小于2 cm的早期肝癌往往可以通过切除、射频消融等方法获得根治，5年生存率高于90%。目前，1 ml血测肝癌的技术已向国家有关管理部门申报，相信不久将在临床得到应用。樊教授设想，这一技术或许还将走出国门，通过对全球不同国家人群的检测，造福各国肝癌患者。

采访过程中，笔者深深体会到樊教授对创新的推崇，他觉得相比纯粹的基础研究领域创新、企业创新，医学创新有其自身特点。总结来看，医学创新大致可分为应用技术创新、临床技术改良、转化医学创新，以及发明创造。医生应该在临床中不断总结，以改良或解决问题为目标不断创新；社会要提供相应的配套环境，允许创新在失败中总结经验、不断摸索，并提供政策扶持，避免让科研止步于实验室、难以实现产业化，让众多新技术能够落地开花、生根发芽。

2015-10-22）