胱抑素C联合eGFR-MDRD诊断早期DN的研究

吴丽婷　刘梦琼　(海南省人民医院检验科，海口570102)



胱抑素C联合eGFR-MDRD诊断早期DN的研究

吴丽婷刘梦琼(海南省人民医院检验科，海口570102)

［摘要］目的:比较分析胱抑素C(CysC)、BUN、Scr、eGFR-MDRD和eGFR-cys等检测指标在诊断早期DN中的应用价值。方法:随机收集2012年1月至2014年10月本院收治的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者214例和来本院体检的100名健康人，并根据尿蛋白排泄率分为单纯的T2DM组和糖尿病组(DN组)，收集患者的血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(Cys C)等检测指标，并采用简化的MDRD公式根据Scr估算出eGFR(eGFR-MDRD)，而CysC则使用CHINAcys方程计算得出eGFR(eGFR-cys)，对这些检测指标做统计学分析。结果: DN组和对照组相比BUN、Scr、CysC、eGFRMDRD和eGFR-cys都有显著性变化，其中BUN、Scr和CysC均显著高于对照组; eGFR-MDRD和eGFR-cys与对照组相比显著较低，5个检测指标均P＜0.05;五个常用的检测指标ROS曲线面积都大于0.5，且P＜0.05;单个检测指标中CysC的检测指标最高能够达到80.38，其次是BUN和eGFR-MDRD;而联合检测中eGFR-MDRD+Cys C的灵敏度和约登指数远远高于eGFRMDRD+eGFR-cys和其他单项检测指标。结论: eGFR-MDRD结合CysC指标的诊断对早期DN筛查是一种有效、可行且准确度较高的方法。

［关键词］糖尿病肾病;胱抑素C;早期诊断; eGFR-MDRD

Studies of Cystatin C joint eGFR-MDRD for diagnosis of early DN

WU Li-Ting，LIU Meng-Qiong.Hainan Provincial People's Hospital，Haikou 570102，China

［Abstract］Objective: Comparative analysis detection indexes such as［inhibition C(CysC)，BUN，Scr，eGFR-MDRD and eGFR-cys］of application value in the diagnosis of early DN.Methods: Randomly collected the Type 2 diabetes(Type 2 diabetes mellitus，T2DM) 214 cases patients to our hospital check-up and 100 healthy people from January 2012 to October 2014，and according to the urinary albumin excretion rate could divided into pure T2DM group and diabetes group(DN group)，collected the patient's serum creatinine(Scr)，urea nitrogen(BUN)，serum［inhibition(Cys C) detection indexes such as C，and USES the simplified MDRD formula according to the Scr estimate the eGFR(eGFR-MDRD)，while using CysC CHINAcys equation calculated eGFR，eGFR-Cys］，make statistical analysis for these measurements.Results: DN group compared with control group，the BUN，Scr，CysC，eGFR-MDRD and eGFR-cys had significant changes，including BUN，Scr and CysC was significantly higher than control group; EGFR-MDRD and eGFR-cys significantly lower compared with control group，5 testing indexes，P＜0.05.Five commonly used detection index curve of ROS area was greater than 0.5，and P＜0.05.A single detection index of CysC indicators could reach 80.38，the highest followed by BUN and eGFRMDRD; And joint detection of eGFR MDRD+Cys C much higher sensitivity and an index of eGFR-MDRD + eGFR-Cys and other individual detection index.Conclusion: eGFR-MDRD CysC indicator in the diagnosis of early DN screening is an effective，feasible，and the method of high accuracy.

［Key words］DN; Cystatin C; Early diagnosis; eGFR-MDRD

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病全身性微血管并发症之一，也是临床上慢性肾功能不全的主要病因。它的早期特征表现在尿蛋白微量排泄增加，所以糖尿病肾病目前主要以尿蛋白排泄率(Urinary albumin excretion，UAE)作为早期临床DN的诊断标准［1］。但是尿路感染等多种因素影响了检测的准确性，从而使很多DN因为漏诊而不能提前有效控制。而肾小球滤过率(GFR)的下降也是DN的一个重要的临床特征［2］。越来越多的研究表明准确地评估GFR水平，对于早期指导临床干预治疗DN具有重要的意义。有研究表明血清胱抑素C能够比SCr、Ccr灵敏的反应GFR的指标，所以本文探索CysC是否能可以作为早期诊断DN的有效指标。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2012年月至2014年10月在广西中医药大学附属瑞康医院内分泌科就诊和住院的2型糖尿病(T2DM)患者214例，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病防治指南的糖尿病诊断标准，由内分泌科专科医生确诊，尿常规检查尿蛋白阴性，并排除尿病酮症酸中毒、泌尿系感染、严重肝胆疾病、高血压、恶性肿瘤及免疫性疾病患者、否认糖皮质激素服用史。根据UAER≥30 mg/24 h为早期DN判定标准将214例患者分为2组:单纯2型糖尿病组(T2DM组) 113例，UAE＜30 mg/24 h，其中男67例，女46例;年龄31～79岁(57.82±13.43) ;空腹血糖1.42～8.34 mmol/L(6.54±2.34) ; HbA1c 1.5～20.4(12.24±3.2) mmol/L。糖尿病肾组(DN 组) 101例，UAE≥30 mg/24 h，其中男57例，女44例，年龄34～82岁(59.12±14.43) ;空腹血糖1.62～7.34 mmol/L(6.14±1.34) ; HbAlc 1.5～18.4(11.24 ±3.24) mmol/L。同时将本院同时期体检的健康人群100名作为对照组，男57例，女43例;年龄29～74(56.24±13.32) ;空腹血糖1.12～7.86(6.83± 1.75) mmol/L; HbAlc 1.3～18.7 (13.24±3.21) mmol/L。单纯的2型糖尿病组和DN组相比对照组相比，患者性别、年龄、空腹血糖和HbAlc等都无显著性差异，无统计学意义(P＞0.05)。

1.2观测指标空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、尿酸、血肌酐(Serum creatinine，Scr)、胱抑素C(Cystatin C，Cys C)及将测得的Scr值进行新-旧单位换算后代入中国改良简化MDRD公式估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rates，eGFR)［1］，即

eGFR-MDRD=175×〔Scr(mg/dl)〕－1.234×年龄－0.179×(女性× 0.79)［2］;将Cys C代入CHINA cys方程估算eGFR［3］，即eGFR-cys=78.64×Cys C－0.964。

1.3统计学分析所有数据均使用SPSS 19.0软件统计分析;计量数据均以x ±s表示。组间比较使用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　 DN组和T2DM与对照各项检测指标比较Tab．1 DN group and T2DM of detection indexs were compared each other

表2　各检测指标用于DN诊断的灵敏性、特异度、ROS曲线下面积分析Tab．2 Detection index were used for DN diagnosis sensitivity，specific degree，ROS area under curve analysis

2　结果

2.1两个受试组各项指标的比较分析将DN组和T2DM组和对照组相比，发现T2DM组和对照组的各个检测指标并无统计意义，P＞0.05;而DN组和对照组相比BUN、Scr、CysC、eGFR-MDRD和eGFR-cys都有显著性变化，其中BUN，Scr和CysC多显著高于对照组; eGFR-MDRD和eGFR-cys与对照组相比显著较低，5个检测指标均P＜0.05，详见表1。

2.2各检测指标应用于DN诊断分析在表2中，分析发现这五个常用的检测指标的曲线面积都大于0.5，且P＜0.05，分析发现它们都可以作为预测早期DN诊断的检测指标。

2.3各单项检测指标或者联合诊断早期DN采用国际肾病改善预后协调委员会(KDIGO) 2012年慢性肾病指南和2014年英国国家健康与临床优化研究所(NICE)最新指南的标准，根据上一部分的各检测指标的ROS曲线的诊断临界值［3，4］，本研究中，以Scr＞109 μmol/L、BUN＞6.14 mmol/L、Cys C＞0.94 mg/L、eGFR-MDRD和eGFR-cys＜60［ml·min－1(173 m2)－1］的判断标准计算各检测指标的灵敏度、特异度等。在表3中，单个检测指标中CysC的检测指标最高能够达到80.38，其次是BUN和eGFR-MDRD;而联合检测中eGFR-MDRD+Cys C的灵敏度和约登指数远远高于eGFR-MDRD+eGFR-cys和其他单项检测指标。基于以上研究结果，eGFR-MDRD+Cys的联合检测CysC是DN早期诊断最优的检测指标。

表3　多项指标单独及联合检测用于早期DN诊断Tab．3 Single and combined detection of numbers of indicators for early DN diagnosis

3　讨论

糖尿病属于内分泌代谢性疾病，是常见病、多发病、肾功能受损等并发症。目前临床上以UAER为标准的糖尿病分期依据，但是尿蛋白的检测易受多种因素影响［5］。BUN是人体蛋白代谢的终端产物，因为其相对分子量小，通过肾小球滤过膜滤入到原尿中，BUN的检测结果受到发热、高蛋白饮食、血容量不足、激素和肾功能等很多影响因素［6］。Scr是肌酸代谢后产物，一直被认为是反应GFR较好的指标。在GFR降低时，Scr的水平会升高，然而在肾功能受损低时，Scr水平并不会明显升高。有研究发现，在Scr水平较高时，患者的肾功能损伤已经很严重，耽误了肾脏损伤疾病早期诊断指标，因此Scr作为DN早期诊断的指标特异性和敏感性比较低［7，8］。

CysC是属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量较低(13.3×103)、含有122个氨基酸残基，是碱性糖蛋白。CysC广泛存在于各组织的细胞基质和体液中，无组织特异性，能够稳定的产生，可以自由通过肾小球滤过膜并不被肾小管重吸收或者分泌［9］。CysC等特点可以作为有效的指示GFR标志物。很多研究也表明CysC在患者血中的浓度，不受性别、年龄、身高、炎症和大多数药物的影响，是比较理想的提示肾小球滤过功能的内源DN标志物［10］。

本研究发现，DN组和对照组相比BUN、Scr、CysC、eGFR-MDRD和eGFR-cys都有显著性变化，其中BUN，Scr和CysC多显著高于对照组; eGFR-MDRD 和eGFR-cys与对照组相比显著较低，5个检测指标均P＜0.05。而这五个常用的检测指标的ROS曲线面积都大于0.5，且P＜0.05，分析发现它们都可以作为预测早期DN诊断的检测指标。有研究表明，DN组患者的血清中CysC显著高于NDN组，而Cr，BUN和UA水平都无法准确的诊断早期DN［11，12］。这与本研究不一致，但有更多的研究表明，上述几个指标和早期DN的诊断有一定的相关性。

为了探索这几个检测指标诊断DN的优劣，本文对5个常用的检测指标的特异性和灵敏度作比较，发现单个检测指标中CysC的检测指标最高能够达到80.38，其次是BUN和eGFR-MDRD;而联合检测中eGFR-MDRD+Cys C的灵敏度和约登指数远远高于eGFR-MDRD+eGFR-cys和其他单项检测指标。基于以上研究结果，eGFR-MDRD+Cys的联合CysC的检测其有望成为早期发现DN的一种有效、可行的办法。本研究为回顾性研究，且样本量有限，还需今后临床工作进一步的研究，用以进一步证实血清Cys C结合eGFR-MDRD对诊断DN的界值及评价其各种估算方程在DN诊断中的应用。

参考文献:

［1］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)［M］．北京:北京大学医学出版社，2011: 1-85.

［2］焦文举，袁文明，赵占正.不同胱抑素C方程与简化MDRD方程在评估慢性肾脏病患者GFR中的关系［J］．实用医学杂志，2014，30(3) : 434-437.

［3］Pavkov ME，Knowler WC，Hanson RL，et al．Comparison of serum cystatin C，serum creatinine，measured GFR，and estimated GFR to assess the risk of kidney failure in American Indians with diabetic nephropathy［J］．Ame J Kidney Dis，2013，62(1) : 33-41.

［4］Jeon YK，Kim MR，Huh JE，et al．Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes［J］．J Korean Med Sci，2011，26(2) : 258-263.

［5］Papadopoulou-Marketou N，Skevaki C，Kosteria I，et al．NGAL and cystatin C: two possible early markers of diabetic nephropathy in young patients with type 1 diabetes mellitus: one year follow up ［J］．Hormones(Athens，Greece)，2015，14(2) : 1-9.

［6］Kim SS，Song SH，Kim IJ，et al．Urinary cystatin C and tubular proteinuria predict progression of diabetic nephropathy［J］．Diabetes Care，2013，36(3) : 656-661.

［7］Krolewski AS，Warram JH，Forsblom C，et al．Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes［J］．Diabetes Care，2012，35(11) : 2311-2316.

［8］Lewis EJ，Greene T，Spitalewiz S，et al．Pyridorin in type 2 diabetic nephropathy［J］．J Ame Soc Nep，2012，23(1) : 131-136.

［9］Jeon YL，Kim MH，Lee WI，et al．Cystatin C as an early marker of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes［J］．Clin Lab，2012，59(11-12) : 1221-1229.

［10］Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al．Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C［J］．New Eng J Med，2012，367(1) : 20-29.

［11］Tsai CW，Grams ME，Inker LA，et al．Cystatin C-and creatininebased estimated glomerular filtration rate，vascular disease，and mortality in persons with diabetes in the US［J］．Diabetes care，2014，37(4) : 1002-1008.

［12］Chae HW，Shin JI，Kwon AR，et al．Spot urine albumin to creatinine ratio and serum cystatin C are effective for detection of diabetic nephropathy in childhood diabetic patients［J］．J Korean med Sci，2012，27(7) : 784-787.

［收稿2015-02-05修回2015-04-09］

(编辑许四平)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．021

通讯作者及指导教师:刘梦琼(1972年－)，女，博士，主任技师，主要从事临床免疫学检验研究。

作者简介:吴丽婷(1981年－)，女，主管技师，主要从事临床免疫学检验研究。

文章编号1000-484X(2015) 10-1394-04

文献标志码A

中图分类号R363