氯氮平治疗帕金森病精神障碍的疗效观察

崔群力

郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

帕金森病是人类第二大类神经系统变性疾病，在长期多巴胺能药物治疗的患者中，其精神障碍发病率可高达16%～40%［1］，主要表现为幻觉，妄想、错觉等，其中幻觉最常见，严重影响患者及家属的生活质量。精神症状的发生主要与多巴胺能药物应用有关，尤其是多巴胺能受体激动剂，另外也和患者年龄、疾病严重程度、认知损害及路易小体沉积的特定部位有关。精神症状的治疗包括停用或减少帕金森药物，或加用改善精神症状的药物。典型抗精神病药由于其阻断纹状体D2受体多使患者运动症状加重，新一代非典型抗精神病药物作用于边缘系统D3、D4 受体，避免阻断纹状体D2受体，从而避免对PD 患者运动症状的影响。目前，氯氮平、喹硫平等非典型抗精神病药物在治疗帕金森病精神症状方面越来越受到国内外关注，现将我院氯氮平、喹硫平治疗PD 并发精神症状的结果报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 搜集我院2010-10—2014-10神经科门诊及住院的PD并发精神症状的患者56例。入选患者均符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准。PD的精神障碍根据2007年美国国立神经病及中风研究所和国立精神卫生研究所（NINDS／NIMH）制定的帕金森病精神障碍的诊断标准［2］。既往无精神病史，未服用抗精神病药物。年龄45～80 岁，平均65岁；男29例，女27 例；病程3～21a；运动功能评分：18～45分。56例患者经优化抗帕金森病治疗后，随机分为氯氮平组30例，男18例，女12例；平均年龄64岁；平均病程11a；运动功能评分平均42分。喹硫平组26例，男14例，女12例；平均年龄66岁；平均病程13a；运动功能评分平均41分。2组一般资料差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法 氯氮平组30例，加用氯氮平12．5～25mg，2次／d，平均（26±12）mg／d；喹硫平组26例，加用喹硫平50～200mg，2次／d，平均（91±47）mg／d。根据病情适当调整剂量。观察时间为4 周。

1．3 疗效评价 治疗前后采用UPDRS 评定运动功能；采用简明精神病评定量表（BPRS）和临床总体印象严重程度量表（CGI-S）评定精神症状；采用异常不自主运动量表评定异动症。采用BPRS 及CGI-S总分的减分率评定疗效，减分率＝（治疗前评分-治疗后评分）／治疗前评分×100%。减分率＞75%为痊愈，51%～75%为显著进步，25%～50%为进步，＜25%为无效；痊愈加显著进步为有效。以副反应量表（TESS）评定不良反应。治疗前及治疗后检查肝肾功能、血常规、尿常规、血压、心电图等。

1．4 统计学方法 采用SPSS 17．0 统计学软件处理，计量资料用（±s）表示，治疗前与冶疗后计量资料比较使用配对样本均数t检验，2组之间计量资料比较使用两个独立样本均数t检验，计数资料以率（%），比较使用χ2检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床疗效 见表1～3。

表1 2组治疗前后精神症状评分比较 （±s）

表1 2组治疗前后精神症状评分比较 （±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0．05，与治疗前比较，﹟P＜0．001；2组比较，﹠P＜0．05

组别 n BPRS BPRS（5项）CGI-S治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后氯氮平组 30 43．4±5．4 19．7±3．6﹟﹠ 16．4±2．6 7．5±2．0＊ 4．6±0．8 1．7±0．6＊喹硫平组 26 42．7±6．1 30．7±4．2＊ 15．5±3．4 8．2±1．5 4．8±0．7 2．1±0．6＊

表2 2组临床疗效比较 ［n（%）］

表3 2组治疗前后运动功能评分比较 （±s）

表3 2组治疗前后运动功能评分比较 （±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0．05，﹠P＜0．05

组别 n UPDRS III AIMS治疗前 治疗后 治疗前 治疗后氯氮平组 30 42±7．4 40．7±7．2﹠ 7．2±2．1 3．4±1．3＊喹硫平组 26 41±8．1 46±7．6＊7．8±2．0 7．5±1．4

2．2 安全性评价 氯氮平组有嗜睡2例（6．7%），口干1例（3．3%），粒细胞减少1例（3．3%），经停用氯氮平、应用升白细胞药物后恢复，后来患者自行重新启用氯氮平12．5mg 2次／d，未在出现粒细胞减少。喹硫平组有运动障碍加重5例（25%），嗜睡2例（10%），便秘1例（5%）。2组患者药物不良反应发生率分别是11．1%、40%，差异有统计学意义（P＞0．05）。未发现与用药有关的肝功能、肾功能等其他实验室检查异常。

3 讨论

PD患者的精神障碍是自身病理生理学改变和外部因素共同作用的结果，内部因素包括年龄、疾病严重程度［3］。神经化学改变影响到多巴胺能药物、5-经色胺、乙酞胆碱神经递质系统；异常的皮质脑干激活模式。外部因素包括：多巴胺能药物、抗胆碱药物应用及视觉环境的改变等。长期多巴胺能药物治疗和自身受体高敏状态下，多巴胺能受体过渡激活与发病有关；由于多巴胺能递质减少导致的多巴胺系统和胆碱能系统失衡亦起一定作用；递质失衡和多巴胺能药物治疗亦导致5-羟色胺水平下降，在伴有精神障碍的PD 患者显示5HT-2A 受体异常，大量5-羟色胺结合于颞叶内侧皮质，而不伴有精神障碍的PD 患者则无此现象［4］。

目前，治疗PD 患者精神障碍的金标准仍是氯氮平，效果显著且不加重运动症状［5］。氯氮平选择性结合于中脑边缘系统多巴胺D1受体，而纹状体D2不受影响，与5HT-2A／2C受体有高亲和性，这些药理特性使其有益于对PD 患者运动功能的改善，而无锥体外系不良反应，避免了使用传统抗精神病药物造成的运动症状加重。氯氮平能高效阻滞5-羟色胺受体，从而降低5-羟色胺对纹状体的传递，与消除肌紧张有关。因此，在已开始多巴胺能治疗的PD 患者，氯氮平被推荐用于致残性震颤及异动症的治疗［6］。在治疗PD 精神障碍的多个随机试验中，亦一致显示氯氮平有确切疗效。

本研究经优化抗帕金森病药物，停用抗胆碱能药物“苯海索”、调整美多巴和普拉克索至合适剂量，仍有显著精神障碍。因此，需加用非典型抗精神病药物氯氮平或喹硫平。本研究显示：氯氮平组和喹硫平组在治疗4周后BPRS、BPRS（5项）及CGI-S评分较治疗前均有显著改善；氯氮平组治疗后BPRS评分较喹硫平组显著。氯氮平组总有效率90%、喹硫平组总有效率88．5%，无显著性差异，提示氯氮平和喹硫平治疗PD 并发精神障碍均能取得显著疗效。但2组运动症状评估显示：氯氮平组治疗4周后，UPDRS Ⅲ评分较治疗前略有降低，但差异无统计学意义；AIMS评分较治疗前显著降低。喹硫平组UPDRS Ⅲ评分较治疗前增高，AIMS评分与治疗前比较无显著差异，提示喹硫平的锥体外系反应可能会使PD 运动功能恶化。

本研究显示，氯氮平在小剂量范围下对PD 并发精神障碍有较好疗效。尤其是在PD 中晚期，患者多并发精神障碍和异动症，两者同时并发的几率很高。美国PD 指南亦推荐其用于异动症的治疗。因此，氯氮平对此类患者较合适。氯氮平一个重要的不良反应是粒细胞减少，发生率0．5%。最初阶段需监测血常规。本研究中1例患者应用25mg，2次／d，曾出现粒细胞减少，经停药对症处理后恢复。后因异动症加重，患者自行启用氯氮平12．5mg，2次／d，未再出现不良反应。这说明在严格检测下，氯氮平的风险是可以接受的，且其粒细胞减少是可逆的，此不良反应可能和其剂量有关。

综上所述，氯氮平能显著改善约90%PD 患者的精神障碍症状，并且对患者异动症亦有显著疗效［7］，提高生活质量。其粒细胞减少的风险在严格检测下是可以接受的。

［1］Fenelon G，Mahieux F，Huon R，et al．Hallucinations in Parkinson＇s disease：prevalence，phenomenology and risk factors［J］．Am J Ophthalmol，2000，130（2）：261-262．

［2］Ravina B，Marder K，Fernandez HH，et al．Diagnostic criteria for Psychosis in Parkinson＇s disease：report of an NINDS／NIMH work group［J］．Mov Disord，2007，22（8）：1 061-1 068．

［3］Fénelon G，Alves G．Epidemiology of psychosis in Parkinson＇s disease［J］．J Neurol Sci，2010，289（1／2）：12-17．

［4］Huot P，Johnston TH，Darr T，et al．Increased 5-HT2Areceptors in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations［J］．Mov Disord，2010，25（10）：1 399-1 408．

［5］Seppi K，Weintraub D，Coelho M，et al．The movement disorder society evidence-based medicine review update：treatments for the nonmotor symptoms of Parkinson＇s disease［J］．Mov Disord，2011，26（3）：S42-80．

［6］Ferreira JJ，Katzenschlager R，Bloem BA．Summary of the recommendations of the EFNS／MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson＇s disease［J］．European Journal of Neurology，2013，20（1）：5-15．

［7］崔群力．氯氮平治疗帕金森病异动症的疗效观察［J］．中国实用神经疾病杂志，2014，17（15）：16-18．