喹硫平用于失眠治疗的研究进展

陈慧，郭晓静，庞琦

（1.济南市优抚医院 药房，山东 济南 250117；2.济南市优抚医院 护理部，山东 济南 250117；3. 济南市优抚医院 医务科，山东 济南 250117）

0 引言

喹硫平为第二代抗精神病药物，被批准用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，并作为抑郁症的辅助治疗药物。嗜睡是喹硫平用于这些适应证一种非常常见的副作用[1]。近年来，有临床试验发现喹硫平可能对失眠症有效[2]，国内外也常有小剂量喹硫平用于失眠治疗的对照研究及文献报道，喹硫平对多种神经递质有作用，能够阻断多巴胺D2、5-HT、α1、H1受体，特别是能够拮抗5-HT2A受体，使慢波睡眠增加，改善对觉醒的修复[3]。然而，也有研究表明喹硫平的受体结合特性很复杂，似乎不太可能解释其对观察到的睡眠参数的影响[4]；因此本文作者翻阅了国内外大量的文献，综述了这些报道的研究成果，并进行分类总结，以期为医生用药提供参考依据。

1 喹硫平对睡眠质量的影响

1.1 喹硫平对原发性失眠的作用。原发性失眠（PI）是排除身心疾病和药物性相关因素影响的睡眠障碍，主要表现为入睡困难、睡眠维持困难或早醒。第2代镇静催眠药是目前广泛应用的失眠治疗药物，代表药物主要有艾司唑仑、阿普唑仑等。梁玉霞[5]等的随机观察研究显示小剂量喹硫平对于失眠症的治疗效果显著，与阿普唑仑相当，且二者不良反应均较轻；胡芳珍[6]等对150例应用催眠药疗效不佳的患者进行小剂量喹硫平替换治疗得出结论，喹硫平治疗顽固性失眠具有一定的疗效；张应中[7]等将68例老年失眠症患者随机分组观察得出结论，小剂量喹硫平治疗老年失眠症的疗效与安全性与相关指南推荐的唑吡坦相当；Philippa L Rock[8]等对照观察了喹硫平七天给药对健康志愿者睡眠、昼夜节律和情绪的影响，活动描记术显示喹硫平治疗可延长睡眠时间，提高睡眠效率，延迟终醒时间，并有减少日内变化的趋势。以上试验结果虽然均支持喹硫平对于原发性失眠的治疗作用以及对健康人睡眠质量有有益的影响，但是喹硫平治疗原发性失眠尚不属于说明书中批准的适应证，医生用药尚且需要谨慎。

1.2 喹硫平对抑郁症患者睡眠质量的影响。抑郁症常常伴随睡眠质量的大幅度下降，而好的睡眠有助于抑郁症的治疗并降低复发的可能性，然而睡眠障碍往往是抑郁症需要治疗的症状中最难治疗的，有些治疗方案甚至可能会使患者的睡眠质量下降，例如SSRI的使用与睡眠质量降低有关，而且其影响与年龄无关。因此，Julie C.Locklear[9]等使用了一系列不同的评估方法观察富马酸喹硫平片对老年重度抑郁症患者每日一次的缓释服用的效果，结果显示患者睡眠质量和睡眠障碍均得到的改善。

Trivedi MH[10]等就每日一次延胡索酸喹硫平缓释片单药治疗对抑郁症睡眠质量的影响进行了评估，汇集了来自四项6周或8周安慰剂对照喹硫平XR（50～300 mg/d）单药治疗研究的数据，并进行分析，得出结论喹硫平XR（50～300 mg/d）单药治疗与安慰剂相比改善了抑郁症患者睡眠障碍症状，基线睡眠障碍水平高或低的患者包括均包括在其中。类似喹硫平对抑郁症患者睡眠质量影响且得出积极结果的对照观察试验还有很多,此处不再一一列举。

然而也有一些研究结果并不明显支持喹硫平的作用，Doron Todder[11]等将27例重性抑郁发作患者与27名健康志愿者做对照，纳入为期4周的随访研究，所有患者均接受标准抗抑郁治疗加喹硫平，结果除了第一周内，目标在剩余时间的睡眠参数并没有进一步的重大变化，而且尽管部分患者临床症状有所缓解，客观睡眠参数与对照组相比仍有显著差异。因此对于喹硫平对抑郁症患者睡眠质量的影响尚需要进一步实验研究。

1.3 喹硫平对精神分裂症患者睡眠质量的影响。精神分裂症患者普遍存在的睡眠障碍可能是精神分裂症患者固有的内在特征，也可能是对疾病的一种反应，抗精神病药物的残余效应会加重或减轻睡眠障碍[12]。在治疗中根据患者的睡眠情况，选择合适的药物可以改善患者的睡眠质量。邓泓[13]等评价了喹硫平单药治疗精神分裂症睡眠障碍临床疗效与安全性，治疗56 d后，全部患者的疾病恢复情况明显改善，且睡眠质量有所提升。PSQI评分与治疗前比较均有所降低。作者认为，喹硫平单药治疗精神分裂症患者睡眠障碍临床疗效佳，治疗安全可靠。郝健[14]通过比较分析发现，相较于阿立哌唑，喹硫平对于精神分裂症患者的临床治疗效果略佳，不是较为明显，但是可以显著改善患者的睡眠质量；墨亚芳[15]比较分析了利培酮与喹硫平对首发精神分裂症患者主客观睡眠的改善效果，利培酮增加REMT和REML的作用优于喹硫平，增加慢波睡眠时间的作用弱于喹硫平；喹硫平对患者主观睡眠感受的改善效果优于利培酮。

1.4 喹硫平对阿尔兹海默病患者睡眠质量的影响。阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，睡眠障碍是其常见症状，部分患者除睡眠节律、睡眠结构紊乱外，还同时存在睡眠呼吸障碍，且与痴呆的严重程度平行[16]，抗精神病药常用作治疗部分患者疾病过程中出现的幻觉、妄想、激越等精神行为症状，有报道研究奥氮平、喹硫平是常用的治疗阿尔茨海默病的抗精神病药物，然而奥氮平可诱发或加重AD患者睡眠状态时的低氧血症，喹硫平却对各项睡眠呼吸功能影响甚微[16-17]，故临床更推荐使用喹硫平。Christian R. Dolder[18]等对2007年1月至2009年12月接收的喹硫平治疗的痴呆症患者进行回顾性研究，101例病例中，有超过80%被诊断为阿尔兹海默病，有43例病例接受喹硫平治疗疾病伴随的睡眠障碍。这些病例只在睡觉时服用服用一次喹硫平，或者多次服用但只是在睡觉时服用每日剂量的75%。结果作者认为喹硫平可能像其他抗组胺镇静催眠药一样，可以快速促进睡眠，但是即使是相对较低剂量的喹硫平用于失眠症似乎也能够诱导代谢及锥体外系副作用，且长期使用发生副作用的风险更高。因此需要通过进一步的调查来阐明喹硫平等抗精神病药物对阿尔兹海默病睡眠障碍的治疗作用。

2 喹硫平对睡眠结构影响

临床医生经常推荐使用喹硫平治疗原发性失眠以及与不同精神疾病相关的失眠[19]，但是在这些情况下使用喹硫平，尚缺乏具体的指导方针，Vasiliu O[20]检索了电子数据库中2000年至2018年间发表的所有论文，以探究喹硫平对患者睡眠结构的影响并总结得出结论，喹硫平对伴有重度抑郁障碍，双相情感障碍，纤维肌痛，全身性焦虑症，精神分裂症的失眠症有积极作用。Stefan Cohrs[21]等通过一项双盲、安慰剂对照、随机交叉实验调查了14名健康人的睡眠结构与主观睡眠质量，结果喹硫平25 mg和100 mg可以显著改善患者睡眠诱导。研究人员通过观察发现喹硫平加速志愿者睡眠启动，增加TST持续时间、提高睡眠效率，同时减少觉醒时间。此外，第2阶段睡眠百分比呈显著的剂量依赖性。志愿者的总睡眠时间、睡眠效率、第2阶段睡眠百分比和观察到的主观睡眠质量均有所增加。国内也有相关文献报道应用喹硫平可显著增加患者睡眠总时间，提高睡眠质量且效果良好[22]。Stefan Cohrs等对喹硫平作用于睡眠可能的作用机制从以下方面进行了分析：喹硫平与受体结合特性复杂，其中镇静和催眠作用通常归因于其对组胺、多巴胺、肾上腺素受体的作用。除了前文提到过的组胺受体，多巴胺对睡眠/觉醒状态调节起着重要的作用，α1肾上腺素能激动剂可能在喹硫平诱导睡眠的过程中起到调节作用。然而，α1肾上腺素能拮抗剂增加而不是减少快速眼动睡眠。此外，喹硫平对的睡眠影响可能还通过其他途径。喹硫平、与GABA-A受体激动剂均对健康受试者的睡眠结构产生影响。然而，喹硫平本身并没有作用于苯二氮卓结合位点的活性。因此，可能有间接机制参与其中[21]。

3 展望

综上所述，虽然有证据表明喹硫平对原发性失眠以及其他精神类疾病伴随的睡眠障碍有改善作用，也有相关作用机制的研究，但是尚缺乏大量本数据的观察，而且有证据表明即使是低剂量喹硫平也可能会引起严重的副作用，故其能否作为患者睡眠障碍治疗的首选有待进一步验证。