中药导致急性肝损伤临床研究

任晓非，许建明

(安徽医科大学第一附属医院消化内科，安徽合肥 230022)

中药广泛用于临床，在防病治病方面有着悠久的历史和卓越的成效，但中药致急性肝损伤报道的日渐增多，故中草药导致肝损伤是当代药物不良反应监测中特别值得关注的问题［1－2］。为此，本文规范性收集与观察中药所致肝损伤病例，总结分析其临床特点，为我国中药所致肝损伤研究提供较为可靠的临床资料。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本文共收集2008年1月—2013年12月安徽医科大学第一附属医院住院期间诊断急性药物性肝损伤病例共341例，从中筛选出中药所致肝损伤共151例。每例病历按标准化的病例调查表［3－5］进行登记。并根据美国药物性肝损伤网络［6－7］提出的资料完整性评价标准，对所收集的病例作出完整性评价，对于病例数据完整性评价达到75%以上者纳入分析。

1.2 中药所致急性肝损伤病例的因果关联性评价所筛选资料较为完整病例的因果关联性评价采用国际上公认的RUCAM(Rousssel Uclaf causality assessment method)量化评分系统［3，8］进行评分，按照5级分类标准评价药物与肝损伤的相关程度:(1)非常可能相关，评分高于8分者;(2)很可能相关，评分在6～8分之间;(3)可能相关，评分在3～5分之间;(4)不大可能相关，评分在1～2分之间;(5)药物与肝损伤无关，评分≤0分者。前三者被认为是肝损伤发生与药物作用有相关性，而后两种情况(＜3分)则认为肝损伤与药物无关，这些病例均被排除，不纳入结果分析。

1.3 中药导致的急性药物性肝损伤诊断的生化标准和临床分型标准 根据药物性肝损伤(DILI)分型的共识意见和近期指南［3，8］，诊断药物性肝损伤的生化标准为:谷丙转氨酶(ALT)超过或等于五倍正常值上限(ULN);或碱性磷酸酶(ALP)超过或等于2倍正常值上限(ULN);或ALT超过或等于3倍ULN，同时胆红素浓度超过2倍ULN。在此基础上将药物性肝损伤分为3种类型。(1)肝细胞型肝损伤:血清ALT升高的倍数/ALP升高倍数的比值≥5。(2)胆汁淤积型肝损伤:血清ALP升高倍数超过2倍正常值上限，ALT升高倍数/ALP升高倍数的比值≤2。(3)混合型肝损伤:即血清ALT和ALP活性同时升高，ALT/ALP升高倍数的比值在2～5之间。

1.4 药物性肝损伤严重程度分级 结合患者肝脏生化指标以及临床症状，参照近期DILI的指南和共识意见对肝损伤严重程度分级标准，将肝损伤程度分为以下 4 个级别［3，8］。

1级，轻度，升高的谷丙转氨酶或碱性磷酸酶(ALT/ALP)浓度达到DILI标准，但胆红素浓度＜2×ULN。

2级，中度，升高的谷丙转氨酶或碱性磷酸酶(ALT/ALP)浓度达到DILI标准，胆红素浓度≥2×ULN或出现有症状的肝炎。

3级，重度，升高的谷丙转氨酶或碱性磷酸酶(ALT/ALP)浓度达到DILI标准，胆红素浓度≥2×ULN并且出现下列情况之一:国际标准化比率≥1.5;或腹水和/或脑病、病程＜26周，并且缺少肝硬化的证据;由于DILI导致的其他器官衰竭。

4级，致命，死亡或肝移植。

1.5 统计学方法 所有统计资料采用 SPSS16.0软件包进行统计学分析。年龄以均数±标准差表示。非正态分布的计量资料以中位数(最小值－最大值)表示，组间比较采用非参数检验的中位数检验，P＜0.05为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 病例筛选和中药所致肝损伤因果关联性评价在151例中药所致急性肝损伤的病例中，剔除不符合DILI生化标准2例，以及资料不完全病例3例。146例入选。采用急性DILI国际共识意见的RUCAM评分系统5级分类标准，对每份病例报告进行关联性量化评分。急性肝损伤和可疑中药的关联性评级依次为:非常可能13例(8.9%)，很可能86 例(58.9%)，可能 33 例(22.6%)，不大可能13例(8.9%)，无关 1例(0.7%)。评分小于 3分共14例，认为肝损伤与药物不相关，予以排除，故共132例病例纳入临床分析。具体见表1。

表1 中药导致肝损伤病例RUCAM评价表

2.2 中药所致肝损伤的临床特点分析

2.2.1 一般资料 在可供分析的132例中药所致肝损伤的相关病例中，其中男性59例，女性73例。年龄16～84岁，平均(51.6±17.5)岁。根据 DILI共识意见的临床分型，本组病例肝细胞型肝损伤107例，胆汁淤积型肝损伤20例，混合型肝损伤5例。伴有消化道症状包括上腹部不适，恶心，纳差，呕吐等有122例(92.4%)，有黄疸表现者有100例(75.8%)，存在过敏症状(包括发热，皮疹，血嗜酸细胞增多或白细胞减少)有15例(11.4%)。引起DILI的危险因素包括饮酒史21例，年龄＞55岁共计44例。偶然再用药反应阳性18例。

用药至发生肝损伤的时间在5～90 d内共114例(86.4%)，符合药物性肝损伤的发生时间关系的常见潜伏期范围，潜伏期在5 d内发生肝损伤共5例，大于90 d共13例，三种类型肝损伤潜伏期无明显差异(P=0.167)。对于肝细胞型肝损伤病例中，97例患者在3个月内肝生化恢复正常，仅10例在停药3个月后恢复正常。胆汁淤积和混合型肝损伤均在180 d内肝生化恢复正常。但胆汁淤积型和混合型肝损伤恢复时间长于肝细胞型肝损伤(P=0.020)。

根据DILI的严重程度分级标准，轻度肝损伤(1级)10例(7.6%)，中度肝损伤(2级)104例(78.8%)，重度肝损伤(3 级)16 例(12.1%)，致命性肝损伤(4级)2例(1.5%)。具体见表2。

表2 中药导致急性肝损伤的临床资料

2.2.2 其他引起肝损伤的病因 在可供分析的132例中药所致急性肝损伤病例中，共有32例存有其他可能引起肝损伤的病因。其中慢性肝病15例包括慢性乙型肝炎1例，慢性丙型肝炎1例，脂肪肝8例，肝硬化3例，酒精性肝病1例，自身免疫性肝病1例。存在可能引起肝损伤的基础疾病有甲亢1例、胆道疾病1例和其他自身免疫性疾病2例。血清学检查发现抗核抗体阳性共13例。

2.2.3 引起肝损伤的药物构成 在132例中药导致急性肝损伤相关病例中，其药物种类繁多。导致肝损伤的单一中药为何首乌18例，雷公藤4例。大多数药物为含有多种中药成分(26.5%)，以及具体药物成分不详的中药汤药或泡酒(56.8%)。具体见表3。

表3 引起肝损伤的中药分类

3 讨论

我国使用中药十分普遍，中药既往被认为是天然无害的药物，其毒性常被医生和患者忽视。本项调查研究显示，在急性药物性肝损伤病例中，中药引起的肝损伤最为多见(44.3%)。国内的其他研究也发现中药是导致急性DILI以及重症DILI最为常见的病因之一［9－11］。近期来源于美国药物性肝损伤网络报道结果显示，2004—2013年共839例药物性肝损伤病例中，130例病例(15.5%)被判定为中药所致的肝损伤;且在此研究期间中药所致肝损伤逐年从7%增加到20%;而中药与一般的药物相比，更易导致死亡或肝移植［12］。

由于没有具体的诊断测试或生物标记物可排除或确诊中草药所致肝损伤，因此中药所致急性肝损伤的诊断同其他药物性肝损伤的诊断一样，都是排他性诊断，但目前仍没有专门的因果关系评估方法用于评价中草药肝毒性。因此本组中草药所致的肝损伤病例的因果关系评价仍然采用目前国际上公认的RUCAM 评分系统［13－14］。该评分系统从服药至发病时间、病程、危险因素、伴随用药、排除其他病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应七个方面各自量化评分［3，8］。但对于中药所致的肝毒性因果关系的判定通常很困难，因为中草药可能因地理环境、生长条件以及制造工艺的变化而导致其药物成分和浓度发生改变，其次中药制剂中往往含有多种成分，中药可能存在重金属或生物污染，或者中药制剂中掺加化学药品等问题［1－2］。在诊断药物性肝损伤的过程中，需要排除对肝脏造成损伤的其他因素，包括病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病等，在本项研究中有32例存有肝损伤的其他因素，降低了中药导致肝损伤的可能性。但慢性肝病的存在可能会增加药物性肝损伤的风险性或使原先的肝病加重［8］。因此当患者有慢性肝病情况时，使用肝毒性中药期间需要监测肝生化。在RUCAM评分系统中，药物说明书中若存在肝毒性警告会增加因果关系的评分，但很多中药说明书通常不存在肝毒性警告，可能最后得分较低。因此在诊断中药所致肝毒性的过程中，需要对这些药物既往的文献资料以及临床经验综合考虑，进行肝毒性评估。

一般来说，药物导致的肝生化的升高一般在用药后的12周内出现［15］，而中药引起的肝损伤的潜伏期可能更长，少数病例出现肝损伤发生在用药后6个月或1年［8］。本项研究中大多数病例符合常见的潜伏期，但仍有13例患者的潜伏期较长，大于90 d。在本组病例中，大多数患者处于中度肝损伤，即出现肝炎症状或黄疸，可能原因在于医生和患者忽视中草药潜在肝毒性风险，而缺少必要的肝生化监测，因此往往待患者出现明显的肝炎症状或黄疸时，才考虑检查肝生化。对于中药所致的肝损伤的治疗与一般的药物性肝损伤处理原则相同，在高度怀疑中草药肝毒性时，需立即停用可疑的中药，对患者进行密切观察［8］。本组资料大多数患者预后相对较好，大多数病例从停止可疑药物致肝损伤完全康复的时间一般在1周内迅速改善，完全正常需要2～3个月［15］，有10例患者恢复时间大于90 d，但均在180 d内恢复。2例患者出现急性肝衰竭而死亡。在本项研究中，引起肝损伤的中药种类繁多，最多见的单一药物为何首乌和雷公藤，多数药物为中成药，其中含有多种中药成分，因此难以确定是何种药物或成分导致肝损伤，另外超过一半的中药制剂药名不详。

目前国内外都存在对中药缺乏良好的调控和监管的问题［1－2］，因此医生和公众应该意识到中药的肝毒性，在出现不明原因的肝损伤后，特别需要注意仔细询问中药或保健药品的使用情况。目前中药所致肝损伤真实发病率以及发病机制目前尚不明确，因此有必要进一步开展中药的专项研究。

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