A2腺苷受体在急性肺损伤中作用的研究进展

刘雷霆(综述)，殷桂林(审校)

(广州军区武汉总医院心胸外科,武汉 430070)



A2腺苷受体在急性肺损伤中作用的研究进展

刘雷霆△(综述)，殷桂林※(审校)

(广州军区武汉总医院心胸外科,武汉 430070)

摘要：急性肺损伤(ALI)是一种以非心源性肺水肿和进行性低氧血症为特征的肺部疾病，其发病机制复杂，病死率高。关于ALI病理生理过程调控机制的文献报道较多，近期研究表明，A2腺苷受体参与调控ALI的病理生理过程，激活的A2腺苷受体对不同病因所致的ALI的作用及机制不尽相同。

关键词：A2腺苷受体；选择性A2腺苷受体激动剂；急性肺损伤

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是由心源性以外的多种病因直接或间接引起(如肺炎、误吸、肺挫伤、败血症、严重创伤等)，以进行性低氧血症和非心源性双侧肺水肿为特征的肺部疾病[1]。氧合指数<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时达到ALI诊断标准；当氧合指数<200 mmHg时，则达到急性呼吸窘迫综合征的诊断标准。尽管对ALI患者采取了积极的病因治疗、对症支持治疗以及预防院内感染治疗等措施，但其病死率仍然较高。以美国为例，每年发生ALI者约20万例，其中1/3的患者死亡，且患者平均住院时间达18 d[2]。受多种因素刺激后，肺部产生过度的炎症反应、大量白细胞聚集，使弥漫性肺毛细血管-肺泡膜损伤，导致血浆蛋白渗出，引起肺水肿，此为ALI的基本病理改变。然而，部分ALI患者的肺部炎症反应具有一定的自限性，并能自行消退，提示机体可能存在某种内在性调控炎症反应的机制。近年来的研究表明，腺苷受体参与了ALI的病理生理过程，并对ALI的发生、发展起不同的作用[3]。现就A2腺苷受体在ALI中作用的研究进展予以综述。

1腺苷受体概述

细胞外腺苷可由磷酸腺苷在磷酸水解酶的作用下产生，也可通过胞膜载体将细胞内的腺苷转运至细胞外。细胞外腺苷能与4种G蛋白偶联受体(A1、A2a、A2b、A3)结合，并发挥生物学效应。A1腺苷受体通过与Gi/G0蛋白偶联、A3腺苷受体通过与Gi蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内环1-磷酸腺苷水平。A2腺苷受体(A2a、A2b)通过与霍乱毒素敏感的Gs蛋白偶联，活化腺苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸腺苷水平。不同亚型的腺苷受体对腺苷的亲和力不同，生理剂量的腺苷即可激活A1、A2a和A3腺苷受体，而激活A2b腺苷受体的腺苷水平通常是在病理状态下[4]。几乎所有细胞的细胞膜都能表达腺苷受体，如多核中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、淋巴细胞以及树突状细胞等[5-7]。4种腺苷受体均有免疫调节功能，其中激活A2a 、A2b腺苷受体主要起抗炎作用，而激活A1和A3腺苷受体则既有抗炎作用也有促炎作用[5]。

2A2腺苷受体与ALI

2.1A2a腺苷受体Le Vraux等[8]研究发现，激活A2a腺苷受体可抑制中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞聚集，减少炎性介质释放。Factor等[9]研究表明，A2a腺苷受体在肺泡上皮细胞的表达比其他类腺苷受体高5~9倍，选择性激动A2a腺苷受体可提高细胞内环磷腺苷的水平以及肺上皮细胞膜上钠离子通道的活性，促进肺泡上皮钠离子的转运，减轻肺水肿。Haskó等[10]应用选择性A2a腺苷受体激动剂处理创伤/失血性休克大鼠，大鼠支气管末梢肺泡灌洗液的蛋白渗出量及肺组织髓过氧化物酶的水平均明显下降，表明激活A2a腺苷受体可有效减少肺部渗出及白细胞浸润。

Ohta和Sitkovsky[11]研究发现，应用低剂量半刀豆角蛋白A刺激野生型小鼠可导致轻微的肝组织损伤；而敲除A2a受体基因的小鼠，受到低剂量半刀豆角蛋白A刺激时却产生广泛的肝组织损伤以及高水平的促炎细胞因子释放，最终导致小鼠死亡，这从而在遗传学的角度上证实A2a腺苷受体具有抑制过度炎症反应的作用。Li等[12]和Sharma等[13]在脂多糖诱导的肺损伤模型和肺缺血再灌注模型中，通过激活A2a腺苷受体发现，中性粒细胞浸润程度降低，肿瘤坏死因子α、趋化因子等炎性介质的释放受到抑制，提示A2a腺苷受体在ALI中有肺保护的作用。Dai等[14]在油酸诱导的肺损伤模型中发现，应用选择性A2a腺苷受体激动剂激活 A2a腺苷受体可抑制肺部炎症，减轻肺水肿；然而在脑外伤所致的肺损伤动物模型中，应用选择性A2a腺苷受体激动剂激活A2a腺苷受体并未出现抑制肺部炎症的作用，反而放大了肺部炎症，加重了肺损伤，表明A2a腺苷受体在神经源性肺损伤与非神经源性肺损伤动物模型中发挥截然相反的作用，这种截然相反的作用是由创伤性脑损伤后血中谷氨酸升高所引起的。Lu等[15]在离体肺毛细血管内皮实验中，用A2a腺苷受体拮抗剂处理肺毛细血管内皮后，肺毛细血管屏障功能显著下降，毛细血管内皮的液体渗出增多；而用A2腺苷受体激动剂处理肺毛细血管内皮后，肺毛细血管屏障功能得到保护，毛细血管内皮的液体渗出减少。Folkesson等[16]研究发现，从大鼠呼吸道滴入选择性A2a腺苷受体激动剂(GW328267C)后，可提高大鼠肺泡液清除率、减轻肺水肿。

Aggarwal等[17]分别用常氧(21%氧)和高浓度氧(60%氧)治疗脂多糖诱导的野生型和A2a腺苷受体敲除型ALI小鼠，接受高氧治疗的A2a腺苷受体敲除型小鼠其肺组织损伤程度在4组小鼠中最为显著。在另一组实验中，脂多糖诱导的ALI野生型小鼠在接受高氧治疗前给予选择性A2a腺苷受体激动剂(CGS-21680)处理，与未给予CGS-21680处理组比较，前者肺部白细胞浸润明显减少，肺组织损伤减轻[17]。以上实验表明，通过激动A2a腺苷受体可抑制高氧治疗脂多糖诱导ALI的损伤放大作用。

2.2A2b腺苷受体A2b腺苷受体是4种腺苷受体中与腺苷亲和力最低的一种受体，只有在某些病理状态下腺苷高度聚集时该受体才能被激活，如炎症反应、缺血、缺氧等。Eckle等[18]将不同腺苷受体基因敲除鼠与野生型小鼠分别置于低氧环境(4%氧)4 h后评估小鼠肺水肿和血管渗出情况，研究发现，敲除A2b腺苷受体基因的小鼠血管渗出明显高于野生型小鼠，而其他类型腺苷受体基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，血管渗出并没有明显加重。此外，给予A2b腺苷受体激动剂(BAY60-6583)处理的野生型小鼠与未给予A2b腺苷受体激动剂处理的野生型小鼠比较，前者低氧所诱导的血管渗出明显减少[18]。Eckle等[19]研究还发现，与野生型ALI小鼠比较，敲除A2b腺苷受体基因的ALI小鼠生存时间缩短、血清白蛋白渗入肺组织间隙明显增多。在呼吸机相关性肺损伤的野生小鼠模型中，用选择性A2b腺苷受体拮抗剂(PSB1115)处理后，其肺部炎症加重、肺组织含水量增加，同时肺气体交换功能下降；而用选择性A2b腺苷受体激动剂(BAY 60-6583)处理后，白蛋白渗出和肺组织水肿明显降低[19]，这是由于A2b受体信号通路能增强肺上皮阿米洛利敏感性通道的液体转运，使肺组织处于一种相对干燥的状态，从而起到减轻肺水肿作用。Konrad等[20]在内毒素诱导的ALI动物模型中发现，选择性A2b腺苷受体激动剂BAY 60-6583可有效减少白细胞向肺间质的迁移以及肺毛细血管渗出。同时研究还发现，多核中性粒细胞可表达A2b腺苷受体，通过激活该受体可以抑制多核中性粒细胞向炎性区浸润，减轻炎症反应[18,21]。

激活A2b腺苷受体可促进白细胞介素10(interleukin-10)的表达[22-24]。Kobbe等[25-26]在失血性休克所导致的肺部炎症和损伤动物模型中发现，上调IL-10的水平可起到肺保护的作用。据此推测，腺苷抗肺损伤的作用机制之一可能是通过激活A2b腺苷受体促进IL-10的表达。Koscsó等[27]认为，选择性腺苷A2b腺苷受体激动剂BAY 60-6583可有效减少创伤/失血性休克动物模型的肺渗出，但不能抑制肺部白细胞浸润，对肺组织炎症反应的影响也较小，推测BAY 60-6583通过激活肺实质细胞A2b腺苷受体使肺组织渗出减少。以上研究表明，激活A2b腺苷受体可有效减轻肺水肿，但其具体机制未完全阐明。

3展望

ALI是导致急危重病患者死亡的主要原因之一，现有治疗仅限于消除潜在病因和对症支持治疗，因而迫切需要一种全新的治疗方式。以A2腺苷受体为介入点，可能成为治疗ALI的一种新方法，但其具体机制还有待于进一步研究。目前对A2腺苷受体的研究还主要集中于动物实验，实验对象大多为小鼠，要将动物实验研究结果转化为临床应用仍面临巨大挑战。腺苷受体激动剂尚存在潜在的不良反应如低血压、心动过缓、出血等，因此，有必要探索一种最佳的给药方式、确定最佳给药剂量以降低不良反应。

参考文献

[1]Rubenfeld GD,Herridge MS.Epidemiology and outcomes of acute lung injury[J].Chest,2007,131(2):554-562.

[2]Rubenfeld GD,Caldwell E,Peabody E,etal.Incidence and outcomes of acute lung injury[J].N Engl J Med,2005,353(16):1685-1693.

[3]Eckle T,Koeppen M,Eltzsching HK,etal.Role of extracellular adenosine in acute lung injury[J].Physiology,2009,24:298-306.

[4]Frwdhom BB.Adenosine,an endogenous distress signal,modulates tissue damage and repair[J].Cell Death Differ,2007,14(7):1313-1323.

[5]Haskó G,Linden J,Cronstein B,etal.Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(9):759-770.

[6]Haskó G,Pacher P,Deitch EA,etal.Shaping of monocyte and macrophage function by adenosine receptors[J].Pharmacol Ther,2007,113(2):264-275.

[7]Haskó G,Pacher P.Regulation of macrophage function by adenosine[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(4):865-869.

[8]Le Vraux V,Chen YL,Masson I,etal.Inhibition of human monocyte TNF production by adenosine receptor agonists[J].Life Sci,1993,52(24):1917-1924.

[9]Factor P,Mutlu GM,Chen L,etal.Adenosine regulation of alveolar fluid clearance[J].Proe Natl Acad Sci U S A,2007,104(10):4083-4088.

[10]Haskó G,Xu DZ,Lu Q,etal.Adenosine A2A receptor activation reduces lung injury in trauma/hemorrhagic shock[J].Crit Care Med,2006,34(4):1119-1125.

[11]Ohta A,Sitkovsky M.Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage[J].Nature,2001,414(6866):916-920.

[12]Li J,Zhao L,He X,etal.Sinomenine protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via adenosine A(2A) receptor signaling[J].PLoS One,2013,8(3):e59257.

[13]Sharma AK,Linden J,Kron IL,etal.Protection from pulmonary ischemia-reperfusion injury by adenosine A2A receptor activation[J].Respir Res,2009,10:58.

[14]Dai SS,Wang H,Yang N,etal.Plasma glutamate-modulated interaction of A2AR and mGluR5 on BMDCs aggravates traumatic brain injury-induced acute lung injury[J].J Exp Med,2013,210(4):839-851.

[15]Lu Q,Harrington EO,Newton J,etal.Adenosine protected against pulmonary edema through transporter and receptor A2-mediated endothelial barrier enhancement[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2010,298(6):L755-767.

[16]Folkesson HG,Kuzenko SR,Lipson DA,etal.The adenosine 2A receptor agonist GW328267C improves lung function after acute lung injury in rats[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012,303(3):L259-271.

[17]Aggarwal NR,D′Alessio FR,Eto Y,etal.Macrophage A2A adenosinergic receptor modulates oxygen-induced augmentation of murine lung injury[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,48(5):635-646.

[18]Eckle T,Faigle M,Grenz A,etal.A2B adenosine receptor dampens hypoxia-induced vascular leak[J].Blood,2008,111(4):2024-

2035.

[19]Eckle T,Grenz A,Laucher S,etal.A2B adenosine receptor signaling attenuates acute lung injury by enhancing alveolar fluid clearance in mice[J].J Clin Invest,2008,118(10):3301-3315.

[20]Konrad FM,Witte E,Vollmer I,etal.Adenosine receptor A2B on hematopoietic cells mediates LPS-induced migration of PMNs into the lung interstitium[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(5):L425-438.

[21]Rosenberger P,Schwab JM,Mirakaj V,etal.Hypoxia-inducible factor-dependent induction of netrin-1 dampens inflammation caused by hypoxia[J].Nat Immunol,2009,10(2):195-202.

[22]Koscsó B,Csóka B,Selmeczy Z,etal.Adenosine augments IL-10 production by microglial cells through an A2B adenosine[J].J Immunol,2012,188(1):445-453.

[23]Sun Y,Duan Y,Eisenstein AS,etal.A novel mechanism of control of NF-κB activation and inflammation involving A2B adenosine receptors[J].J Cell Sci,2012,125(Pt 19):4507-4517.

[24]Nakatsukasa H,Tsukimoto M,Harada H,etal.Adenosine A2B receptor antagonist suppresses differentiation to regulatory T cells without suppressing activation of T cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,409(1):114-119.

[25]Kobbe P,Schmidt J,Stoffels B,etal.IL-10 administration attenuates pulmonary neutrophil infiltration and alters pulmonary iNOS activation following hemorrhagic shock[J].Inflamm Res,2009,58(3):170-174.

[26]Kobbe P,Stoffels B,Schmidt J,etal.IL-10 deficiency augments acute lung but not liver injury in hemorrhagic shock[J].Cytokine,2009,45(1):26-31.

[27]Koscsó B,Trepakov A,Csóka B,etal.Stimulation of A2B adenosine receptors protects against trauma-hemorrhagic shock-induced lung injury[J].Purinergic Signal,2013,9(3):427-432.

Research Progress on the Effect of A2 Adenosine Receptors on Acute Lung Injury

LIULei-ting,YINGui-lin.

(DepartmentofCardiovascularSurgery,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:Acute lung injury(ALI) is a lung disease with high mortality rate and complex pathogenesis,characterized by noncardiogenic pulmonary edema and progressive hypoxia.There are a lot of reported literatures about regulating the pathophysiology of ALI,and recent evidence shows that A2 adenosine receptors involves in regulating the pathophysiological process of ALI.The effect and mechanism of activated A2 adenosine receptors on ALI caused by different etiologies are various.

Key words:A2 adenosine receptors; Selective A2 receptor agonist; Acute lung injury

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-18编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.012

中图分类号：R364.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1182-03