IL-4和IL-13基因多态性与维吾尔族儿童哮喘的关联研究进展

魏婷婷(综述)，张卫平(审校)

(1.新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830054； 2.新疆医科大学第一附属医院儿科，乌鲁木齐 830054)



IL-4和IL-13基因多态性与维吾尔族儿童哮喘的关联研究进展

魏婷婷1△(综述)，张卫平2※(审校)

(1.新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830054； 2.新疆医科大学第一附属医院儿科，乌鲁木齐 830054)

摘要：哮喘是常见的呼吸道慢性非特异性炎症，是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病，白细胞介素(IL)4和IL-13是过敏性炎症的重要介质，在支气管哮喘的发病机制中起重要作用，IL-4和IL-13基因可能是哮喘的候选易患基因之一。研究IL-4和IL-13基因多态性与儿童哮喘的相关性，可揭示其影响哮喘发病的具体途径和环节，确定哮喘易患个体，尽早进行预防和干预；确定遗传因素对药物作用的影响和不同个体对药物反应的差异，为临床合理用药、基因治疗提供理论依据。

关键词：儿童哮喘；白细胞介素；基因多态性

儿童哮喘是一种以气道高反应性为特征、严重影响儿童健康的气道慢性炎性疾病，其发病不仅受环境因素的影响，而且与多个基因有关，还可能具有家族聚集性和种族地域差异[1]。哮喘的主要免疫学特征是辅助性T细胞(helper T cells，Th)2异常增高所致Th1/Th2平衡紊乱，白细胞介素(interleukin，IL)4和IL-13主要由Th2细胞分泌，抑制其基因转录及其蛋白质合成将成为治疗儿童哮喘的新方法。故研究IL-4和IL-13基因多态性与维吾尔族儿童哮喘的相关性，可为其基因治疗提供依据。哮喘患者IL基因多态性已成为国内外许多学者的研究热点，各国对IL-4和IL-13基因多态性的研究结果不尽相同。现就IL-4和IL-13的基因多态性与哮喘的相关性予以综述。

1IL-4基因多态性与过敏性哮喘相关性

IL-4是过敏性炎症发生中的关键细胞因子。IL-4在哮喘中有重要的介导促炎功能，包括免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E同种型开关的感应、血管细胞黏附分子1的表达、促进嗜酸粒细胞跨内皮移动、黏液分泌及Th2型淋巴细胞的分化，从而导致细胞因子释放[2]。已有大量研究阐明，在不同种族中存在哮喘易患基因和单核苷酸突变，在编码区及非编码区有单核苷酸突变的IL-4基因被认为是哮喘的一个易患基因[3]。人IL-4基因位于染色体5q31~q33区域，此区域和哮喘或者相关表现(如气道高反应性)有关[4]。IL-4有多个单核苷酸突变，目前研究较多的为IL-4基因启动子区-33 bp和-590位点。Rosenwasser和Borish[4]首次发现IL-4基因启动子区-589位点存在C→T的突变，该研究表明，IL-4基因启动子区该突变增加了转录因子的绑定功能,并与血清总IgE水平显著相关。Burchard等[5]研究发现，IL-4基因-589位点突变(即TT)与美国白人第1秒用力呼气量有强相关性，而在黑人中未发现此相关性，但未发现该突变与血浆总IgE水平有相关性。Sandford等[6]研究发现，重度哮喘患者组中IL-4 基因-589T的等位基因频率较轻、中度和非哮喘患者组明显增高，提示IL-4基因-589T与哮喘发病的严重程度有关。Liu等[7]进行荟萃分析结果表明，IL-4基因-589C/T多态性在白种人和过敏性哮喘中与哮喘易患性有关。Nie等[8]对7345例哮喘患者及7819例对照组进行荟萃分析结果表明，IL-4基因-589 C/T多态性在整个研究人群中是哮喘的危险因素,携带T等位基因的个体可能比CC纯合子个体患哮喘的风险增加26%；种族的亚组分析表明，在非裔美国人中，IL-4基因-589 C/T多态性与哮喘易患性无显著关联性，但增加亚洲人和白种人患哮喘的风险率。王修海等[9]研究显示，IL-4基因+33位点TT及CT基因型哮喘患病率比CC基因型高，同时TT基因型的血清总IgE水平较CT基因型水平高，CC基因型血清总IgE水平最低，表明IL-4基因启动子区+33多态性与哮喘的易患性和血清总IgE水平有相关性。Liu等[10]对2012年8月以前发表的相关文章进行荟萃分析得出，IL-4基因启动子区-33C/T多态性与发生哮喘的风险有关联性。同时，一些研究表明，IL-4基因多态性与哮喘易患性无相关，王雯和哈木拉提·吴莆尔[11]对新疆维吾尔族人群研究证实，IL-4基因-589位点基因多态性与哮喘无相关性，但可能与哮喘的严重程度相关；张嘉琳等[12]的研究证明，IL-4基因-589位点基因多态性与哮喘的发病及临床表型无相关性，且不影响IL-4分泌上调的程度，这提示IL-4基因启动子区多态性可能与我国儿童的哮喘易患性及严重性并不相关；Micheal等[13]对巴基斯坦人群的研究表明，在哮喘组和健康组之间IL-4基因C-33T位点在基因型及等位基因频率上差异无统计学意义。

2IL-13基因多态性与过敏性哮喘的相关性

IL-13基因与IL-4基因密切相关，并且据报道IL-13蛋白与IL-4蛋白的氨基酸序列有30%一致性,其作用与IL-4有部分重叠[14]。Cui等[15]检索近年IL-13基因+2044G→A多态性相关文献进行荟萃分析得出，IL-13基因+2044G→A多态性与白种人哮喘发病风险有相关性，但与亚洲人发病风险无关；进一步分析发现，此位点与儿童哮喘发病风险无显著相关性。但Yang等[16]检索近年IL-13基因+2044G→A多态性相关文献进行荟萃分析得出，携带IL-13基因+2044A等位基因比GG型纯合子哮喘发病风险高40%，该位点多态性与亚洲人哮喘发病风险相关，但与白种人哮喘发病风险无相关性。Nie等[17]通过荟萃分析得出，IL-13基因+2044G→A多态性与白种人和亚洲人哮喘发病风险均相关，但与非裔美国人哮喘发病风险无相关性，表明目前对IL-13基因+2044G→A多态性与哮喘的相关性仍存在争议。我国近年也有相关报道，丁宝栋等[18]对潍坊地区汉族儿童IL-13基因+2044G→A多态性进行研究，结果显示，哮喘组IL-13基因+2044AA基因型频率和A等位基因频率明显高于对照组，携带GA型基因儿童哮喘发病风险比携带GG型基因者高3.51倍；携带AA型基因儿童哮喘风险比携带GG型基因者高3.84倍；携带A等位基因的儿童发生哮喘的风险较携带G等位基因个体显著高2.51倍，推测A等位基因可能是其易患基因。Yang等[16]荟萃分析还得出，携带IL-13基因-1112T等位基因比CC型纯合子哮喘发病风险高38.9%，该位点多态性与白种人哮喘发病风险相关，但与亚洲哮喘发病风险无相关性。Nie等[17]通过荟萃分析还发现，IL-13基因-1112C/T多态性与白种人哮喘发病风险相关，但与亚洲和非裔美国人哮喘发病风险均无相关性。王修海等[9]研究显示，IL-13基因+1923位点CT、TT基因型比携带CC基因型哮喘的总IgE水平要高，表明+1923T突变可能与血浆IgE水平增高有关，与哮喘易患性有关。濮海平等[19]研究结果显示，IL-13基因+1923位点T等位基因携带者患哮喘危险性较非携带者高约2倍，说明携带T等位基因患儿具有哮喘易患性。Liu等[20]检索近年发表的关于IL-13基因+1923C→T多态性的文献荟萃分析发现，IL-13 基因+1923C/T多态性与哮喘易患性在共显型群体内有显著相关性，进一步分种族分析发现，在亚洲人和白种人中，此位点多态性与患哮喘风险显著相关，总之，IL-13 +1923 C→T多态性是哮喘的一个风险因素。

3小结

IL-4和IL-13基因多态性与过敏性哮喘有一定相关性，且目前一些研究已表明，IL-4和IL-13基因多态性与哮喘的相关性可能存在种族差异。通过对其研究可揭示IL-4和IL-13 在新疆维吾尔族儿童中影响哮喘发病的具体途径和环节，为开展儿童哮喘的个体化治疗提供依据；通过研究还可揭示IL-4和IL-13基因哪种突变型在维吾尔族儿童中影响哮喘发病，为基因转录阻断剂的研究提供方向。

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Research Progress of the Relevance of Interleukin 4 and Interleukin 13 Gene Polymorphism with the Uighur Children Asthma

WEITing-ting1，ZHANGWei-ping2.

(1.XinjiangMedicalUniversityGraduateSchool，Urumqi830054，China； 2.DepartmentofPediatrics，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China)

Abstract：Asthma is a common chronic respiratory illness.Interleukin 4 and interleukin 13 are important medium of allergic inflammation， playing an important role in the pathogenesis of bronchial asthma.IL-4 and IL-13 genes could be one of the susceptibility gene candidates of asthma.Study of the correlation between IL-4 and IL-13 gene polymorphism and childhood asthma，can reveal the specific ways and links of IL-4 and IL-13 genes affecting asthma pathogenesis，figure out the susceptible individuals to prevent and intervene as early as possible,and determine the genetic influence on drugs and different responses to drugs of different individuals，and provide theoretical basis for rational drug use and gene therapy in clinical.

Key words：Childhood asthma； Interleukin； Gene polymorphism

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-11-23编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.011

中图分类号：R256.12

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1180-03