他汀类药物潜在治疗骨性关节炎研究进展

陆万里(综述),滕华建,蒋　青1,※(审校)

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院关节疾病诊治中心，南京210008; 2.南京大学模式动物研究所骨与关节疾病遗传研究实验室，南京210061)



他汀类药物潜在治疗骨性关节炎研究进展

陆万里1,2△(综述),滕华建2,蒋青1,2※(审校)

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院关节疾病诊治中心，南京210008; 2.南京大学模式动物研究所骨与关节疾病遗传研究实验室，南京210061)

摘要：骨性关节炎(OA)是常见的关节退行性疾病，好发于老年人，是造成老年人疼痛和残疾的主要原因。随着我国人口老龄化加剧，OA将会给我国造成沉重的经济和社会负担。然而至今仍缺乏改变OA疾病进程的药物。近些年，应用他汀类药物治疗OA从基础及临床层面都取得了一些进展。相关研究表明，他汀类药物具有抗炎、抗软骨细胞老化及退变、防止细胞外基质降解等作用。故他汀类药物有望成为改变OA疾病进程的药物。

关键词：骨性关节炎；他汀类药物；抗炎；抗软骨细胞退变

骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨退变与丢失，关节边缘和软骨下骨质再生，以及不同程度滑膜炎为特征的慢性关节疾患，好发于老年人群，是造成老年人疼痛和残疾的主要原因[1-2]。随着我国人口老龄化加剧，罹患OA的患者将进一步增加，给我国造成了沉重的经济和社会负担[3]。然而，OA的发病机制仍然不清楚[4]，治疗OA的手段仍然有限——早中期主要对症治疗,晚期主要行人工关节置换术[2,5]。研制出可改变OA疾病进程的药物一直是科研人员的追求[6]。近五年来(2010年1月1日至2014年6月1日)，应用他汀类药物治疗OA的研究从基础及临床层面均取得了一些进展。相关研究表明，他汀类药物除了降脂作用，还具有抗炎、抗软骨细胞老化及退变、防止细胞外基质降解等作用[7-8]。他汀类药物有望成为改变OA疾病进程的药物。现对他汀类药物治疗OA相关研究文献进展综述如下。

1他汀类药物简介

他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少[9]。随着对他汀类药物的研究不断深入，他汀类药物治疗的疾病种类也不断扩大。他汀类药物除了用于治疗高脂血症，也广泛应用于心血管疾病的一、二级预防[10]。研究表明,服用他汀类药物可降低患者罹患痴呆、认知功能障碍、静脉栓塞、骨折、肺炎等疾病的风险[11]。近些年,应用他汀类药物防治OA的研究表明，他汀类药物有望成为改变OA疾病进程的药物。

2他汀类药物治疗OA的潜在机制

2.1他汀类药物抑制促炎因子的分泌白细胞介素(interleukin,IL)1是OA发生中关键的促炎因子。IL-1可刺激机体产生大多数造成软骨降解的蛋白酶[12]。IL-1与肿瘤坏死因子α一起可刺激机体产生致软骨降解的一系列产物，如一氧化氮和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)[13]。IL-1β可减少局部软骨基质的合成并刺激其他炎性介质的产生，如IL-6 和IL-8[14-15]。研究表明IL-1、IL-17、 IL-18和肿瘤坏死因子α在软骨细胞分解代谢中起作用，而IL-4、 IL-10 和IL-13则具有抗分解代谢的作用[16-17]。Chang等[18]研究表明，单独使用辛伐他汀或普伐他汀可明显降低脂多糖诱导的猪关节软骨细胞所产生的促炎因子，包括肿瘤坏死因子α、IL-1β及IL-6。该研究表明，他汀类药物在体外软骨细胞中具有抗炎作用，其对于关节软骨具有潜在保护作用。

2.2他汀类药物抑制软骨细胞一氧化氮的产生Abramson等[19]研究发现，一氧化氮可抑制软骨基质的合成并造成关节软骨退变。一氧化氮可能与超氧阴离子(O2-)一起造成细胞内有害的氧化剂聚集，进而增强MMP的表达[20]。一氧化氮合成酶催化一氧化氮的合成。关节软骨细胞中表达低浓度的诱导型一氧化氮合酶。然而，给予适当刺激，如促炎细胞因子或创伤，可使其表达升高[21]。而OA患者关节软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶过表达[22]。促炎因子，特别是IL-1水平的升高，可造成OA软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶和环加氧酶2水平的增高，使软骨细胞处于分解代谢状态，最终造成关节软骨破坏[19]。因此，一氧化氮合成酶可能成为防治OA的靶点[21]。Chang等[18]研究表明，在脂多糖诱导炎症猪关节软骨细胞(对照组)中，加入透明质酸与5 μmol 普伐他汀组可显著抑制诱导型一氧化氮合酶的表达。加入50 μmol普伐他汀组软骨细胞产生的一氧化氮较对照组减少约75%。加入50 μmol 辛伐他汀组软骨细胞Ⅱ型胶原(COL2A1)基因表达较对照组增加约1倍。该研究表明，加入合适浓度的他汀类药物可显著抑制软骨细胞分解代谢，增加软骨细胞合成代谢。

2.3他汀类药物抑制MMPs表达MMPs是含有锌离子，并依赖钙离子的一类酶，在生理pH和温度下可降解软骨基质组分，在关节软骨降解中起到中心作用[23-24]。

因MMP-13能高效水解Ⅱ型胶原间连接，而Ⅱ型胶原是构成关节软骨的主要成分，故MMP-13可能是造成关节退变的关键酶[25]。Wang等[26]研究发现，在内侧副韧带-半月板损伤OA模型小鼠中，实验组小鼠(MMP13基因条件性敲除小鼠)在手术后8、12、16周的关节退变明显较对照组(MMP13基因未敲除小鼠)轻。组织学染色及免疫组织化学结果显示，实验组小鼠关节软骨Ⅱ型胶原及蛋白多糖保有量明显较对照组多。原位末端标记法染色示，对照组软骨细胞凋亡较实验组明显增多。而在对照组小鼠腹腔注射MMP-13活性抑制剂CL82198后，可明显抑制其OA进展及关节退变速度。故MMP13在OA进展中发挥重要作用。Barter等[27]利用软骨退变模型研究发现，辛伐他汀和美伐他汀明显抑制牛鼻软骨中IL-1+抑瘤素M诱导的胶原降解，且胶原酶(MMP-1和 MMP-13)与明胶酶(MMP-2和MMP-9)的活性明显下降。在人关节软骨和软骨细胞中，他汀类药物明显降低胶原酶(MMP-1和MMP-13)的表达，并阻断启动促炎信号通路所需的MMPs的表达。该研究首次证明了脂溶性他汀类药物通过下调软骨降解的关键酶以阻断促炎因子介导的软骨胶原降解。Chang等[18]研究表明，在脂多糖诱导猪关节软骨细胞中不同浓度的普伐他汀、辛伐他汀单用或者合用透明质酸均抑制MMP-1和MMP-13的基因表达。以上研究表明，他汀类药物能抑制MMPs表达，防止软骨基质降解及退变，具有延缓OA疾病进展的潜能。

3临床研究

Clockaerts等[28]为研究服用他汀类药物是否降低OA的发病率及进展率，进行了群体性前瞻性研究，纳入年龄≥55岁共2921例受试者。在入组时和入组平均6.5年拍摄X线片，用Kellgren-Lawrence骨性关节炎评分进行评分。评分的增加被定义为总体的进展(发病率及进展率)。随访时受试者服用他汀类药物信息来自于药房数据库。结果，膝OA和髋OA总体进展率分别是6.9%和4.7%。服用他汀类药物与髋OA总体进展无关。服用他汀类药物的受试者膝OA总体进展率调整后OR值为0.43(95%CI0.25～0.77,P=0.01)。故服用他汀类药物可使膝OA总体进展率减少50%以上。Riddle等[29]进行了大型社区前瞻性群体研究，以明确使用他汀类药物是否改善膝OA患者膝关节结构、疼痛和功能。该研究数据来自于关节炎倡议组织,纳入2207例影像学怀疑或确认膝OA受试者。采用西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数疼痛和身体功能评分、疼痛强度和Kellgren-Lawrence影像学评分记录受试者4年中的变化。结果，经4年研究发现，服用他汀类药物并不改善膝OA患者膝关节疼痛，功能及结构进展。Riddle的研究结果与Clockaerts等[30]的研究结果相矛盾。Clockaerts等[30]分析两项研究的差异指出，Riddle等[29]的研究没有统计受试者服药的剂量，服药频率及持续时间，这可能造成结果偏差；没有考虑服用他汀类药物的不良反应即肌肉疼痛；纳入受试者体质指数差异较大；纳入受试者时方法学上的差异有可能造成两项研究出现差异。Riddle等[31]回复Clockaerts的评论时进一步分析两项研究的差异，并同意Clockaerts的观点，即未来的研究应着眼于可能从服用他汀类药物获益的人群。

Kadam等[32]为研究脂代谢异常是否会引起OA以及服用他汀类药物是否会降低OA长期的发病率，纳入英国全科医学研究数据库中16 609例年龄≥40岁的心血管病患者，并进行了为期10年的随访队列研究。研究发现，在随访期间，服用高治疗剂量他汀类药物并持续2年以上的患者与不服用他汀类药物组相比患OA比例明显降低。服用最大增量他汀类药物组与不服用他汀类药物组相比患OA的比例明显下降，2年减少约18%，4年减少约40%。Valdes等[33]为研究服用他汀类药物是否与泛发性结节性骨关节炎相关，选择了OA遗传学与生活方式研究项目的数据，通过数据分析发现，服用他汀类药物明显降低全身性骨关节炎的发病率，特别是泛发性结节性骨关节炎的发病率。以上临床研究表明，服用他汀类药物有可能影响OA的进程。

4小结

近5年研究表明，服用他汀类药物具有抗炎、抗软骨细胞老化及退变、防止细胞外基质降解等作用，为他汀类药物治疗OA提供了可能。但是，他汀类药物治疗OA的具体机制仍然不明，其作用的药物靶点及通路仍然不清,故未来的研究应着眼于他汀类药物对于软骨保护的具体机制上。已进行的相关临床研究尚存在许多不足，所得出的结论仍有争议。故未来临床研究应纳入最有可能从服药中获益的OA患者，比如肥胖、高脂血症并伴发轻中度OA的中老年患者。为提高研究结论的科学性及可靠性，应进行多中心双盲随机对照研究。随着他汀类药物与OA相关的基础与临床研究进一步深入，他汀类药物有望成为改变OA疾病进程的药物。

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Research Progresses of Statins on the Potential Treatment of OsteoarthritisLUWan-li1,2,TENGHua-jian2,JIANGQing1,2.(1.BoneandJointDiseasesCenter,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China； 2.LaboratoryforBoneandJointDiseases，ModelAnimalResearchCenterofNanjingUniversity，Nanjing210061,China)

Abstract:Osteoarthritis(OA)is the most common form of joint degenerative diseases and is seen especially in older people.OA is a leading cause of pain and disability in the aged.Despite the considerable burden on people and society associated with OA,there is no treatment to change the disease progression so far.In recent years,accumulating evidences from basic and clinical researches suggest that stains have shown some therapeutic effects with OA,like anti-inflammation,preventing degeneration of chondrocytes and extracellular matrix of cartilage and so on,which suggests that stains might be the disease-progression-modifying drug for osteoarthritis.

Key words :Osteoarthritis; Statins; Anti-inflammation； Anti-degeneration of chondrocytes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2015-03-26编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.032

中图分类号：R965.1; R684.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3733-03