内源性二氧化硫在肺动脉高压中的研究进展

王新宝(综述)，崔　红(审校)

(首都医科大学附属北京友谊医院儿科，北京 100050)



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内源性二氧化硫在肺动脉高压中的研究进展

王新宝※(综述)，崔红(审校)

(首都医科大学附属北京友谊医院儿科，北京 100050)

摘要：肺动脉高压是多种心、肺血管疾病发病过程中的重要病理生理环节，严重影响疾病的进展及预后，但其机制目前尚不完全清楚。因此，探索减轻肺动脉高压的方法具有重要意义。二氧化硫(SO2)是一种内源性气体小分子，具有舒张血管、降低肺动脉高压、抑制血管炎症反应、减轻血管氧化损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖、维持细胞钙离子稳态及改善血管重构等作用。该文就SO2在肺动脉高压中的研究进展予以综述。

关键词：肺动脉高压；二氧化硫；血管重构

肺动脉高压由多种心肺疾病所致，其发病率、致残率及病死率均很高，同时也是先天性体-肺循环分流性心脏病发生、发展的主要病理生理环节。尽管对肺动脉高压损伤机制进行了大量探索，取得了许多重大进展，但其发生机制仍未完全阐明。二氧化硫(SO2)是一种无色气体，有强烈的刺激气味，易溶于水，长期以来，SO2被认为全球性的大气污染物，但在机体中SO2也可以内源性产生[1]，且在心血管的功能调控中具有重要的作用[2]。近年来研究表明，SO2具有重要的生物学活性，可能是另外一种新型气体信号分子[3-7]。SO2同时对肺动脉高压具有重要的调节作用，现就内源性SO2在肺动脉高压中的研究进展进行综述。

1SO2在血管中的内源性生成及代谢

SO2在生物体内主要通过含硫氨基酸(L-半胱氨酸)在半胱氨酸加氧酶和谷氨酸草酰乙酸转移酶(aspartate aminotransferase,AAT)作用下代谢产生。Du等[1]首次发现，在动脉血管组织中存在SO2/AAT体系，AAT具有两种同工酶，分别为AAT1和AAT2；利用原位杂交方法研究发现，在血管组织中，AAT1和AAT2分别主要分布在细胞质和线粒体，而在内皮细胞和平滑肌细胞两者均有表达；SO2含量在主动脉组织最高，肾动脉中最低，而其限速酶AAT活性则相反，在肾动脉中最高，主动脉中最低。SO2不仅在心血管系统可以内源性产生，同时在胃、右心室、左心室、脑灰质、胰腺、肺、脑白质、肾髓质、脾脏、肾皮质、肝脏等均有内源性生成[8]。SO2在体内与水结合生成SO32-，通过亚硫酸氧化酶生成SO42-，最后经肾随尿液排出体外。

2SO2在肺动脉高压中的作用及机制

SO2在心血管系统中具有重要的生物学效应，包括调节血管舒张、改善血管重构、调节心脏功能、抑制炎症反应和动脉粥样硬化等。SO2在肺动脉高压的调节中也具有重要的生物学作用，研究表明，SO2可以降低肺动脉压力，通过抑制肺动脉血管炎症反应，抑制血管氧化应激损伤，抑制胶原纤维的合成，促进胶原纤维的降解而发挥改善肺血管重构的作用[3-7]。

2.1SO2降低肺动脉高压研究表明，内源性SO2参与了低氧性肺动脉高压的发病过程，在低氧性肺动脉高压大鼠模型中，SO2水平在血浆和肺组织中均明显降低，而肺动脉收缩压升高84.93%；腹腔内注射SO2供体(0.72 mmol/kg)后，肺动脉收缩压较低氧组降低23.1%；低氧组大鼠肺动脉平均压较正常组大鼠升高127.13%，而给予SO2后，肺动脉平均压降低24.0%[9]。对腹主动脉-下腔静脉分流肺动脉高压大鼠模型的研究发现，分流组大鼠肺动脉平均动脉压和肺动脉收缩压分别较正常组大鼠升高了58.33%和72.88%，而给予SO2后，分别降低了20.63%和22.15%[10]。SO2可使肺动脉平均动脉压和收缩压明显降低，其机制可能与以下因素有关：①SO2的直接血管舒张效应，研究表明，内源性SO2主要由血管内皮细胞产生，SO2生成抑制剂天冬氨酸异羟肟酸可使主动脉血管舒张作用明显减弱[11]，表明内源性SO2介导了血管舒张作用；SO2衍生物可剂量(0.5～8 mmol/L)依赖性地舒张大鼠离体主动脉血管环[1,12-16]；当SO2<2 mmol/L时，血管舒张作用具有内皮依赖性的特点，其机制主要通过抑制电压依赖性钙通道、腺苷三磷酸敏感性钾通道和钙离子激活钾通道发挥作用；另有研究表明，前列环素-腺苷酸环化酶-环腺苷酸-蛋白激酶A信号转导途径介导了SO2的血管舒张效应[17]；当SO2>2 mmol/L时，血管舒张作用为非内皮依赖性，其主要通过腺苷三磷酸敏感性钾通道和钙离子激活钾通道发挥作用[12]；SO2的血管舒张作用可能与增高血管组织中一氧化氮水平有关[18]；SO2可上调低氧性肺动脉高压大鼠肺小动脉内膜硫化氢生成酶胱硫醚γ-裂解酶及肺小动脉中膜巯基丙酮酸转硫酶蛋白表达，促进硫化氢生成，从而间接缓解低氧性肺动脉高压的形成[19]；②改善血管重构：SO2可抑制低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌细胞核增殖抗原的表达，同时使胶原Ⅰ和前胶原Ⅲ水平及其信使RNA水平明显下降，抑制血管胶原的堆积；胶原降解相关因子基质金属蛋白酶13活性增高，促进细胞外胶原降解增加，基质金属蛋白酶及其抑制因子在肺动脉高压血管重构中发挥着重要的作用[20]。

2.2SO2改善肺血管重构在低氧诱导的肺动脉高压大鼠模型中，SO2可改善肺动脉高压诱导的肺血管结构重构[20]；SO2还可显著降低肺动脉胶原堆积，使血管Ⅰ型胶原纤维合成明显减少[9]；SO2同时也可减轻野百合碱诱导的肺动脉高压引起的血管重构[11]。SO2改善肺血管结构重构的机制与以下因素有关：①SO2可促进胶原纤维的降解，使肺动脉平滑肌细胞基质金属蛋白酶13信使RNA和基质金属蛋白酶组织抑制因子1信使RNA表达水平升高，促进胶原降解；②SO2可抑制胶原纤维的堆积，使肺组织中胶原Ⅰ和前胶原Ⅲ水平、前胶原Ⅰ和前胶原Ⅲ信使RNA水平均明显降低；③SO2可减轻肺动脉血管肌化：在低氧性肺动脉高压模型中，SO2可降低大鼠肺中动脉百分比，增加非肌型动脉百分比，降低肺动脉内膜的厚度和面积[20]；④SO2可上调内源性硫化氢生成：在高肺血流诱导的肺动脉高压模型中，SO2可通过上调内源性硫化氢的生成，降低肺动脉压力，改善肺血管损伤[21]。

2.3SO2抑制肺血管炎症反应在低氧性肺动脉高压大鼠中，肺小动脉内皮细胞炎性因子核因子κB和细胞间黏附分子1表达水平明显增高，而通过腹腔注射外源性SO2后，内皮细胞核因子κB和细胞间黏附分子1水平明显降低[20]。另外，研究表明，在脂多糖诱导的肺损伤大鼠模型中，肺组织中细胞间黏附分子1表达增多，血清中白细胞介素(interleukin，IL)1、IL-6和IL-10水平增高；给予外源性SO2后，肺组织中细胞间黏附分子1表达降低，血清中IL-1和IL-6水平下降，而IL-10水平增高，表明IL-10是内源性抗炎介质之一[22]。上述研究表明，SO2具有抑制炎症反应的作用。同时，有研究表明，SO2可通过增强多形核白细胞凋亡，减轻脂多糖诱导的肺损伤[23]，表明SO2具有抑制肺血管炎症反应的作用。

2.4SO2抑制肺血管氧化损伤在野百合碱诱导的肺动脉高压模型大鼠中，SO2可使肺组织和血浆中抗氧化物质(如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶)明显增高，而氧化产物丙二醛水平降低[11]。Liang等[24]研究表明，在异丙肾上腺素诱导的心肌损伤大鼠中，心肌组织中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性明显降低；给予外源性SO2后，心肌中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性明显增高，同时超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽过氧化物酶信使RNA水平上调，氧自由基和过氧化氢水平降低，说明SO2增强了心肌组织的抗氧化能力，减少了自由基的生成。在心肌缺血/再灌注损伤大鼠模型中，SO2通过上调硫化氢/胱硫醚γ-裂解酶体系增强超氧化物歧化酶活性，减轻缺血/再灌注损伤，表明SO2具有抗氧化作用[25]。

2.5SO2抑制血管平滑肌细胞增殖研究表明，在低氧性肺动脉高压大鼠模型中，肺小动脉血管平滑肌细胞增殖指数较正常对照组明显增高，而腹腔注射SO2后，平滑肌细胞增殖指数明显降低，肺动脉平滑肌细胞核增殖抗原的表达明显降低，其机制可能与肺组织中Raf-1蛋白的表达降低、丝裂原活化蛋白激酶1上调及细胞外信号调节激酶磷酸化水平下调有关[20]。Liu等[26]进一步研究表明，在培养的血管平滑肌细胞模型中，SO2通过降低DNA合成，抑制平滑肌细胞G1～S期的转变；SO2合成相关酶AAT1和AAT2过表达(内源性SO2生成增加)可抑制血管平滑肌细胞血清诱导的增殖细胞核抗原的表达，而在AAT1或AAT2部分抑制后，加重了血管平滑肌细胞增殖；在血小板衍生因子诱导的血管平滑肌增殖模型中，SO2可通过环腺苷酸/蛋白激酶A信号途径抑制c-Raf激活，进而抑制细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶途径发挥抑制平滑肌细胞增殖作用。

2.6SO2对钙离子通道的调节作用在离体血管环模型中，SO2通过抑制L型钙通道发挥血管舒张作用[1]。在异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌损伤中，SO2可通过调节心肌细胞钙离子稳态及抗氧化应激损伤发挥心肌保护作用[24]，说明内源性SO2对维持细胞内钙离子稳态起到重要作用。采用膜片钳方法研究表明，SO2(50～1000 μmol/L)可剂量依赖性地抑制大鼠心肌细胞L型钙通道电流的峰值，抑制心肌细胞钙离子内流[27]，表明SO2对维持细胞内钙离子稳定具有重要作用，其抑制L型钙通道可能是改善肺动脉高压的机制之一。

3小结

SO2在生物体内各系统均可内源性产生，具有舒张血管、抑制心脏功能、改善血管重构、抑制炎症反应、抗氧化、改善心肌损伤和抑制动脉粥样硬化等重要病理生理作用，发挥着重要的生物学效应；同时具有改善肺动脉高压、舒张血管的作用。目前研究表明，其作用机制与抗氧化、抑制炎症、抑制平滑肌细胞增殖、调节钙离子通道等作用有关，但SO2在生物中的作用靶点目前仍不清楚，其在机体中的生物学作用值得深入研究。

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Research Advances of Endogenous Sulfur Dioxide on Pulmonary HypertensionWANGXin-bao，CUIHong.(DepartmentofPediatrics，BeijingFriendshipHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Abstract:Pulmonary hypertension is an important pathophysiological process in most of cardiopulmonary vascular diseases,seriously affecting the prognosis.However,the mechanism of pulmonary hypertension is not fully understood yet.Therefore,it is of great significance to explore methods to alleviate pulmonary hypertension.In recent years,studies have shown that sulfur dioxide(SO2) is an endogenous small gas molecule,which can relax vessels,alleviate pulmonary hypertension,inhibit vascular inflammation,reduce vascular oxidative damage,inhibit vascular smooth muscle cell proliferation,maintain intracellular calcium homeostasis,and improve vascular remodeling.Here reviews the advance in studies of SO2on pulmonary hypertension.

Key words:Pulmonary hypertension; Sulfur dioxide; Vascular remodeling

收稿日期：2014-11-27修回日期：2015-03-19编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81441009)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.001

中图分类号：R332.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3649-03