磁共振扩散加权与灌注成像在乳腺癌肝转移早期疗效评价中的应用进展

张　辉(综述)，柏根基(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院影像科，江苏 淮安 223300)



磁共振扩散加权与灌注成像在乳腺癌肝转移早期疗效评价中的应用进展

张辉△(综述)，柏根基※(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院影像科，江苏 淮安 223300)

摘要：乳腺癌肝转移的治疗方法主要以全身治疗为主，根据疗效选择合适的局部治疗(局部切除、经导管化疗栓塞、射频消融等)，可明显提高患者的生存率。磁共振扩散加权成像(DWI)和灌注成像(PWI)是目前应用较为广泛的功能影像方法，其可区别于传统的影像学检查方法，从微观角度监测细胞密度和肿瘤微循环的改变，定量评价乳腺癌肝转移的疗效，有助于临床治疗方案的制订。

关键词：乳腺癌肝转移；磁共振扩散加权成像；磁共振灌注成像；疗效评价

乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，发病率逐年增加[1]。肝脏在乳腺癌远处转移中占第3位，仅次于骨和肺[2]。现阶段乳腺癌的治疗方法包括全身化疗、内分泌治疗、手术切除、经导管肝动脉化疗栓塞、射频消融等[3]，虽然可不同程度地缓解患者症状，延长生存时间，但研究表明，乳腺癌肝转移的患者在接受治疗后的中位生存时间仅为24～33个月[4]。因此，早期有效地评价治疗效果尤为重要，有助于患者治疗方案的制订与更换。传统的实体瘤疗效评价周期长，受测量者主观因素影响较大。近年来，随着磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁共振灌注加权成像(perfusion-weighted imaging，PWI)的广泛应用，可以从分子角度，早期判断疗效。现就DWI和PWI在早期评价乳腺癌肝转移治疗效果方面的应用进行综述。

1乳腺癌肝转移的治疗现状

蒽环类作为乳腺癌及乳腺癌肝转移的一线临床化疗用药，由于其广泛的应用，部分患者已出现耐药[5]，现多采用多西他赛联合卡培他滨方案。研究显示，多西他赛联合卡培他滨应用于乳腺癌肝转移患者中，其中位生存时间为8个月，总生存时间可达26个月[6]。对于高度选择性乳腺癌肝转移患者选择手术切除，其中位生存时间及总生存时间明显高于全身化疗的患者，但是这方面的研究仅局限于回顾性分析，对于入选标准尚无明确统一的定论，仍存在一定的争议[3]。手术切除转移灶的疗效与有无肝外转移、受体激素阳性及无病生存时间存在一定的相关性，所以目前乳腺癌肝转移的局限性治疗给患者带来了福音。

术中直视或超声、CT引导下经皮射频消融治疗乳腺癌肝转移已经取得了长足的发展，可将射频针置于肿瘤深部，同时启动消融系统，温度预设至90 ℃，持续时间通常为15 min，可进行多点多部位治疗，可重复性强，射频针在肿瘤组织中产生的热能可诱导癌细胞发生凝固性坏死[7-8]。孙一欣等[9]研究大肠癌肝转移显示，采用cool-tip冷循环射频消融系统治疗肝转移灶，可使病灶坏死，同时通过装置的冷凝系统，可防止正常肝组织受到损伤。国外大部分研究显示，CT或超声引导下的射频消融治疗乳腺癌肝转移，选择入组患者转移病灶的数目≤3个，患者的中位生存时间可达30～60个月[10-11]。

对于无法耐受化疗或无法接受侵袭性治疗的患者，可采用立体定位放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，SBRT可正形投影肿瘤大小，最小剂量(通常1.5～3.0 Gy)放射治疗，且对于临界组织的损伤达到最小。在2010版美国放射肿瘤学会和美国放射学会提出的SBRT治疗原则的指导下，在对1～6个病灶的治疗中，每个病灶以治疗范围内的最大剂量进行精确的定位放疗，使肿瘤组织消融坏死，正常组织得到最大程度的保护[12]。目前SBRT在肝转移治疗方面的应用尚处于临床试验阶段，尚无统一的定论。国外有研究显示，SBRT治疗的肝转移患者，其中位生存时间达19个月[13]。由此可见，SBRT在乳腺癌肝转移的治疗方面仍有很大前景。有研究发现，根据欧洲癌症治疗研究组织-实体瘤疗效评价标准，SBRT治疗的肝脏转移患者，可通过磁共振成像评价治疗效果，优于CT及其他影像学检查[12]。

2DWI原理、技术及现状

2.1 扩散的原理 扩散是指物质的随机热运动，在DWI中，指水分子的随机热运动。在人体组织中，扩散的水分子包括细胞内、细胞外及血管内，因此人体内的水分子扩散受细胞膜、纤维成分及生物大分子的影响。在人体正常情况下，相对于细胞内的水分子受天然屏障细胞膜的阻碍，而细胞外的水分子扩散相对自由。由于正常组织与病变组织的细胞分化程度不同，导致水分子的扩散受限程度也不同，在某些病理情况下，细胞密度或细胞内外生化环境的改变均可影响水分子的扩散，例如肿瘤、脓肿、纤维化及细胞毒性水肿均可使细胞密度增加从而使水分子扩散受限，所以DWI上通常表现为高信号；而坏死、囊变等则使细胞密度稀疏，使水分子的扩散变得容易，所以DWI上通常表现为较低的信号[14]。乳腺癌肝转移由于肝脏转移灶的瘤细胞增殖旺盛，细胞排列密集，细胞外间隙相对变小，另外瘤细胞分泌的大分子类物质及细胞膜的限制作用均可使水分子扩散受限，使DWI呈高信号，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值相对呈低信号[15]。

2.2DWI技术及相关参数人体中水分子的扩散方向是任意的，而肝脏组织中水分子的扩散呈各向同性；外加扩散敏感梯度可以使水分子的运动改变，造成质子群的横向磁化矢量失相位，水分子运动的快慢与失相位的程度呈正相关，而DWI即是原本组织的T2加权信号强度与失相位信号衰减之和[16]。临床上广泛应用的DWI序列为单次激发自旋平面回波序列，主要是因为此序列成像速度快，且具有较高的信噪比，在180°重聚脉冲两侧同时施加大小相同的扩散敏感梯度场。在自旋回波序列中，这两个扩散敏感梯度场极性相同，而在梯度回波序列中，则极性相反。外加梯度场进入磁场后，水分子的扩散可使磁共振成像信号减弱，减弱的程度则与ADC和b值有关[16]。由于腹部大器官的扩散具有各向同性，一般腹部DWI采用三向平均路径技术，在3个相互垂直的平面中同时施加扩散敏感梯度场，从而获得3幅ADC图像信号，再加上b=0时的ADC图，一共可获得4幅图像及ADC值，根据一些复杂的计算则可产生相应的DWI图像[17]。通常认为，b值越高，测得的ADC值与组织真实的D值越接近，但是有研究证实，b值越高，图像的信噪比越低，DWI图像的清晰度及病灶的显示会受影响[18]。

2.3DWI在肝脏转移瘤中的研究现状 DWI及ADC值在原发性肝癌及肝脏转移性肿瘤中的临床应用已经较为成熟，并大量应用于肿瘤的诊断、鉴别诊断、分期及疗效评价。Nasu等[19]在使用DWI研究胰腺癌肝转移病灶时发现，DWI对于转移灶的检出率明显高于磁共振超顺磁纳米铁颗粒增强 (magnetic resonance imaging-superparamgnetic iron oxide，MRI-SPIO)的检出率。国内的相关研究中也有报道，DWI对于肝脏转移性肿瘤(来源于胃癌、结肠癌、直肠癌及胰腺癌)的检出率可与MRI-SPIO相媲美[20]。Nishie等[21]研究发现，在b=500 s/mm2时，不同来源的肝脏转移瘤(胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、肺癌及结直肠癌)的ADC值差异无统计学意义；在研究DWI对于肝脏转移瘤全身化疗疗效的早期评价中发现，ADC值在肝脏转移瘤早期疗效评价中可明显早于传统的实体瘤疗效评价评价标准，且在选取不同b值时发现，选取b=800 s/mm2较b=500 s/mm2更适合肝脏转移瘤全身化疗疗效的评价。许永华等[22]研究肝脏转移瘤(胃肠道、乳腺及其他部位转移瘤)时取b=600 s/mm2时，测得ADC值为1.5×10-3mm2/s，为肝脏转移瘤化疗是否有效的临界点，其判断疗效的敏感性及特异性最高。

3PWI原理、技术及现状

3.1肝脏PWI的原理 PWI是指静脉团注顺磁性对比剂，可增加血管内磁敏感性，改变局部磁场的均匀性。当对比剂首次通过时，主要分布在血管内，而细胞间隙分布极少，此时采用快速扫描技术，连续多层面扫描，获得病灶的血流灌注分布图，观察对比剂在血管与细胞间隙内的分布差异，从而反映组织微循环血流变化，间接反映组织脏器功能的一种功能影像技术[23]。肝脏转移瘤的生长可促进血管内皮生长因子的形成，从而促进转移瘤血运系统的形成[24]，除此之外，随着转移病灶的不断增大，部分转移灶还会从周围正常肝动脉系统窃血[25]。通常恶性病灶的新生血管较多，微循环血运丰富，因此其灌注量也较丰富，而良性病灶新生血管较少或没有，因此其灌注量也较少。当肝脏转移灶较小，形态学尚不能被发现时，其血运系统已经形成，就可以通过灌注发现病变。

3.2肝脏PWI常用参数静脉内团注对比剂使血管内磁场不均匀，质子失相位，明显缩短T1、T2弛豫时间，此时进行快速增强扫描序列，可以获得一系列动态增强影像。应用磁共振扫描仪自带后处理软件可直接测得时间-信号强度曲线(time-intensity curve,TIC),从而反映肝脏局部灌注情况[26]。由于肝脏是双血供器官，因此肝脏的灌注模型成像有别于传统的“单室灌注模型”，属于“双室灌注模型”，因此指标还可以根据肝动脉TIC、门静脉TIC、肝实质TIC及脾脏TIC衍生成肝实质相对肝动脉灌注量、相对门静脉灌注量及肝动脉灌注指数等。腹部磁共振灌注常用的定性参数主要包括病灶血容量图、对比剂峰值时间、对比剂平均经过时间、病灶组织血流量等[27]。除此之外，近年来，肝脏PWI中常用的参数还包扩反映肝脏肿瘤血管通透性的血管通透性参数、血液回流参数以及细胞外血管外容积分数等[28]，较传统参数可以定量分析病灶PWI，具有更高的可信度[14]。

3.3PWI在乳腺癌肝脏转移瘤中的应用 目前PWI在结直肠癌肝转移疗效评价中的应用较多，饶圣祥等[25]对16例结直肠癌肝转移化疗效果的研究发现，转移组相对肝静脉灌注指数明显升高，相对门静脉指数值相比对照组明显下降。经导管肝动脉化疗栓塞是治疗乳腺癌肝转移的常用局部治疗手段之一，由于病灶内残存碘油，磁共振平扫及CT扫描均会有不同程度的干扰，PWI可以不受碘油的影响，有效地应用于乳腺癌肝转移介入治疗后的随访。在经导管肝动脉化疗栓塞治疗前后PWI的对比研究中发现，经导管肝动脉化疗栓塞术后病灶兴趣区的灌注量明显小于术前，肿瘤的血供系统被破坏，而PWI可以从微循环系统评价疗效，及时发现新生病灶组织[29]。PWI在乳腺癌肝转移中的研究相对较少[30]。

4小结

DWI在乳腺癌肝转移中的应用已较为成熟，PWI由于扫描序列、参数、扫描时间缺乏统一标准，所以研究结果不尽相同。王化等[31]研究发现，原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞治疗前后，DWI与PWI具有一定的相关性，ADC值与门静脉期灌注量的升降相一致。国外研究显示，通过测量肿瘤PWI强化区域在治疗前后的ADC值变化来评价疗效，更利于残存肿瘤的检出及早期疗效的评价[32]。相信随着磁共振技术的发展，弥散与灌注在乳腺癌肝转移多元化疗效评价中的应用将愈发重要。

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Progress of DWI and PWI Application for Early Response Assessment of Breast Cancer Liver MetastasesZHANGHui,BOGen-ji.(DepartmentofMedicalImaging,theFirstPeople′sHospitalofHuai′anAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China)

Abstract:Systemic therapy is the main treatment for breast cancer with liver metastasis(BCLM).Local therapy including metastasectomy,trascatheter hepatic arterial chemoembolization,radiofrequency ablation can increase the overall survival.Diffusion weighted imaging(DWI) and perfusion weighted imaging(PWI) are widely used imaging methods at present which can reflect the microscopic changes in tumor before morphologic changes,and detect the changes of cell density or tumor microcirculation to evaluate the response of BCLM,and help to establish the therapeutic regimen.

Key words:Breast cancer with liver metastasis; Diffusion weighted imaging; Perfusion weighted imaging; Efficacy evaluation

收稿日期：2015-02-30修回日期：2015-07-27编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.040

中图分类号：R445.2； R735.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3753-04