酒精性心肌病发病机制研究新进展

马旭阁(综述)，周立君，赵继义(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)



酒精性心肌病发病机制研究新进展

马旭阁△(综述)，周立君※，赵继义(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

摘要：酒精性心肌病(ACM)是长期大量饮酒所致的一种特异的心肌病，其起病隐匿，通常发展至心力衰竭时才受到重视。ACM的发病与心肌内一些组织、细胞及结构的变化有关，其发病机制涉及多方面，包括氧化应激、细胞凋亡、钙稳态失衡、神经内分泌系统失衡以及自噬等。该文总结相关文献探讨ACM的发病机制，以期为ACM的防治提供干预靶点。

关键词：酒精性心肌病；乙醇；发病机制

酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)指发病与长期大量乙醇摄入有关，并具有典型的扩张型心肌病的血流动力学变化、症状、体征及影像学所见的一种心肌疾患[1]。近年来，ACM的发病率逐年升高，有近一半的扩张型心肌病是由过度饮酒引起的[2]。探讨ACM的发病机制可为ACM的早期诊断以及寻找新的治疗方式提供可能，现对ACM的发病机制研究进展予以综述。

1乙醇在体内的代谢特点

乙醇在体内的主要代谢场所是肝脏，参与乙醇代谢的酶有细胞色素P-450 2E1(cytochrome P-450 2E1，CYP2E1)、乙醇脱氢酶及过氧化氢酶。乙醇进入体内后被肝脏的乙醇脱氢酶氧化为乙醛，乙醛在乙醛脱氢酶的作用下转化为乙酸，继而转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，最终氧化为水和二氧化碳。在乙醇的代谢产物中，乙醛被认为是导致组织和细胞毒性的主要物质，其毒性比乙醇更强，能抑制心肌蛋白质合成，损伤心肌收缩功能，破坏心肌兴奋-收缩偶联，导致氧化损伤和脂质过氧化反应。因此，乙醛是导致ACM的重要因素[3]。

2ACM的发病机制

目前，关于ACM的确切发病机制尚未完全阐明，研究多集中在氧化应激、细胞器功能障碍、钙稳态失衡、细胞死亡、蛋白代谢异常、神经体液系统紊乱、炎症、基因改变、营养失衡以及自噬等几个方面。

2.1氧化应激心肌是高耗氧组织，乙醇会干扰心肌的抗过氧化系统，进而产生大量活性氧类和脂质过氧化物，使心肌发生过氧化损伤。研究表明，急慢性饮酒可导致氧化物增多，抗氧化物减少[4]。氧化物可直接作用并破坏许多大分子生物如蛋白质、脂质以及核酸等导致细胞功能障碍，直至死亡。

Tan等[5]利用药理学和转基因方法建立大鼠酒精性心肌病模型病模型发现，加入氧化清除剂组大鼠的氧化应激损伤明显减少，而在敲除血管紧张素Ⅰ受体基因的大鼠中未发现氧化应激损伤的证据，该组也未出现乙醇组所导致的胶原、纤粘连蛋白积累，细胞凋亡以及心室重构。超氧化物歧化酶能阻断上述现象。Fogle等[6]在大鼠ACM模型中发现，心肌表达的抗氧化蛋白、抗过氧化酶5、抗氧化蛋白2及谷胱甘肽转移酶5等明显减少，表明心肌的抗氧化能力下降，易产生心肌过氧化损伤。

2.2细胞器功能障碍乙醇可以损害细胞膜的完整性，而长期饮用则可损害线粒体、肌浆网等细胞器，导致其功能障碍。线粒体结构和功能改变是细胞受损时最为普遍的现象之一。研究表明，在嗜酒者的心脏可以检测出较高水平的脂肪酸乙醇酯，该物质可直接破坏线粒体的结构，损伤的线粒体不仅生理活性下降，而且会增加活性氧类的产生，还有可能启动凋亡[7]。另外，线粒体DNA因为接近产生的活性氧簇，因而更易受到氧化应激损伤，这与线粒体DNA缺乏保护蛋白及修复机制也有关。最近Laurent等[8]发现，乙醇可导致线粒体拓扑异构酶的损伤，其功能不全会加速线粒体DNA损伤，从而引起心肌收缩不全。

2.3钙稳态失衡钙信号系统作为细胞内普遍存在的信号转导途径，对细胞功能的正常发挥起重要作用。心肌细胞内钙离子水平分布及时相变化等可直接影响细胞的收缩功能、节律变化以及生长和死亡[9]。钙调节对心肌细胞收缩蛋白的横桥循环是至关重要的，ACM患者心脏收缩功能异常可能与钙稳态失调有关。Kim等[10]给予酒精损伤心肌模型大鼠钙离子拮抗剂(维拉帕米)可阻止其心肌发生收缩不全及代谢异常。

桑颖等[11]研究发现，乙醇可以激活肾素-血管紧张素系统，继而出现L型钙离子通道转运异常，从而激活钙激活中性蛋白酶Calpain-1。Calpain-1属于钙离子依赖的胞液半胱氨酸蛋白酶家族，与细胞骨架重构、凋亡及坏死有关，静息状态下是以酶原的形式存在的，当钙离子水平升高时活化，从而引发细胞凋亡。

2.4细胞死亡细胞死亡包括坏死和凋亡两种形式。研究表明，细胞丢失或死亡是部分器官病变或功能障碍的重要机制[12]。乙醇诱导的细胞凋亡可能是乙醇诱导疾病的一个关键机制。ernández-Solà等[13]评价了有26年饮酒史和有高血压病史患者的凋亡指标发现，与健康人相比，这两类人凋亡蛋白Bax和Bcl-2的水平显著升高，其心脏结构的损伤与凋亡引起的细胞损失密切相关。Jing等[14]通过建立犬ACM模型发现，心肌细胞中具有促细胞凋亡作用的促凋亡蛋白水平升高，而具有抑制凋亡作用的抗凋亡蛋白水平降低，加入缬沙坦和肉毒碱后，凋亡细胞数量减少，其可能是通过下调钙激活中性蛋白酶的表达实现的。

2.5蛋白代谢异常研究证明，长期乙醇摄入会降低心肌蛋白的表达与合成，并加速蛋白质的降解[15]。Fogle等[6]对喂养16周乙醇的兔的心肌蛋白进行蛋白质质谱分析发现，心肌蛋白受到不同程度的损伤，包括肌纤维(肌球蛋白与肌动蛋白减少39%)、线粒体蛋白(线粒体脱氢酶及电子转移蛋白减少30%~40%)、糖分解酶(糖原磷化酶减少、α-烯醇酶减少45%~65%)、脂肪酸代谢相关蛋白(脂肪酸运输蛋白质、长链脂肪酸辅酶A连接酶减少31%~35%)，实验表明，心肌收缩功能不全与心肌蛋白损伤及缺失有密切关系。

2.6神经体液系统紊乱乙醇在体内的代谢可引起一系列神经体液的变化，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活会使去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮及血管加压素的水平增高。长期高水平的去甲肾上腺素会对心肌产生不利影响，包括心肌肥厚、毒性效应、凋亡以及左心室重构。Cheng等[16]评价了血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂在犬ACM发展中的作用，结果显示，心功能不全的进展伴随着肾素-血管紧张素系统的激活，而血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂能减轻乙醇诱导的心功能不全。李为民等[17]同样在ACM模型中证实，随着ACM的进展，心肌组织肾素-血管紧张素系统被激活，血管紧张素Ⅱ的表达逐渐增强，而血管紧张素受体拮抗剂类药物能阻断血管紧张素ⅡRNA表达的上调。由此可见，肾素-血管紧张素系统的激活在ACM的发生、发展中起重要作用。

2.7炎症崔香丹等[18]研究发现，给予大鼠浓度为56%的乙醇10 mg/(kg·d)急性灌胃后，72 h、120 h后检测发现，白细胞介素 (interleukin，IL)6及IL-10的水平升高。IL-6 具有广泛的生物学活性，其在感染或炎症等应激状态下释放，具有抗炎作用。持续过量的IL-6可通过破坏细胞因子网络而促进心肌损伤[19]。IL-10也是重要的抗炎细胞因子，具有保护细胞的作用。以上研究提示，炎症与急性酒精性心肌损伤有关。另有研究发现，在乙醇中培养的心肌成纤维细胞其炎性细胞因子及炎性趋化因子如IL-33、单核细胞趋化因子、肿瘤坏死因子α水平均升高[20]。

2.8基因改变同其他疾病一样，心肌表达的某种蛋白或与乙醇代谢有关的酶类如乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶基因的变异可能会增加乙醇诱导心肌损伤的易感性。在日本、朝鲜、中国等亚洲人群中，乙醛脱氢酶2突变型(杂合子和纯合子)约为40%，远高于白种人及非洲裔美国人的突变频率(低于1%)，这可能与亚洲人更易患酒精性肝硬化和心肌病有关[21]。Doser等[22]发现，超表达乙醛脱氢酶2的转基因大鼠能减轻乙醇导致的心肌纤维化和凋亡，从而阻断慢性乙醇摄入所致的心肌肥厚与心功不全；而Ma等[23]研究表明，敲除乙醛脱氢酶2的转基因动物可以加重乙醇摄入所致的心肌损伤。

2.9营养失衡长期大量饮酒可引起硫胺素减少，导致维生素B1、维生素B6、叶酸、核黄酸显著减少，引起相关离子及蛋白质缺乏，从而导致心肌细胞代谢紊乱，加重心肌损伤；此外乙醇中的添加剂如重金属钴、铅等有毒物质蓄积也可直接损害心肌[2]；乙醇引起的微量元素如锌的缺失可能也是引起心肌损伤的原因[24]。

2.10自噬自噬是细胞内产生的膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与内涵体形成所谓的自噬内涵体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。在正常生理条件下，自噬对于维持心肌结构和功能的自我平衡起重要作用[25]，自噬作用也发生在许多心脏疾病过程中，例如心脏肥大、心肌缺血/再灌注损伤等[26]，这些提示自噬在心功能不全发展的过程中起重要作用。

Guo等[27]发现，FVB野生型大鼠在8周乙醇喂养下，自噬标志物如自噬相关7蛋白的水平升高，而在过表达乙醇脱氢酶的转基因大鼠中，自噬蛋白增加的更加显著，同时心肌收缩功能下降，心脏增大，线粒体损伤以及凋亡更加明显，表明自噬可能与乙醇引起心肌损伤有关。目前自噬在ACM的研究尚少，在ACM的发生、发展中的作用尚不明确。

3小结

根据发病机制选择用药可给ACM的治疗带来新的希望，如ACM患者其神经内分泌系统被激活，据此可选择血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂进行治疗，且临床已证实以上药物的有效性，足见对于ACM发病机制研究的重要性。越来越多的手段促使人们更加深入地了解ACM的发病机制，期待将来可从多方面入手，探索出更多的干预手段以防治ACM的发生、发展。

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Recent Advances of the Pathogenesis of Alcoholic CardiomyopathyMAXu-ge,ZHOULi-jun,ZHAOJi-yi.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a specific heart muscle disease caused by long-term heavy alcohol consumption.The disease has insidious onset and can only draw due attention when it already develops to heart failure.ACM′s onset is associated with the changes of tissues,cells and structure within myocardium.The pathogenesis of ACM involves many aspects including oxidative stress,apoptosis,calcium homeostasis imbalance,neuroendocrine system disorder and autophagy,etc.Here is to summarize the pathogenesis of ACM,in order to provide the intervention target for the prevention and treatment of ACM.

Key words：Alcoholic cardiomyopathy; Alcohol; Pathogenesis

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-04编辑：辛欣

基金项目：国家自然科学基金青年基金(81300134)，教育部高等学校博士学科点专项科研基金(20112307120014)；黑龙江省青年科学基金(QC2013C095)；中国博士后科学基金资助(2013M540305)；黑龙江省博士后资助经费(LBH-Z12164)；哈尔滨市科技攻关计划项目(2007AA3CS082)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.012

中图分类号：R542

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3678-03