滴制技术在制药中的应用

张玉杰，张华，于珊珊，王渊，王燕，杨霞

(山东中医药大学药学院，济南 250355)

滴制技术在制药中的应用

张玉杰，张华，于珊珊，王渊，王燕，杨霞

(山东中医药大学药学院，济南 250355)

该文对滴制技术在制药中的应用进行总结，包括所用辅料、制备工艺及其在滴丸、软胶囊和其他制剂中的应用，以及与其他制药技术结合应用情况，并展望滴制技术的发展前景。

滴丸；滴制技术；制药

滴制技术是将液体滴入互不相溶的冷却剂中，利用液滴的自身表面张力收圆，凝固成型的一种制药技术。滴制技术不仅用于速效、缓控释滴丸、软胶囊等，还用于制备固体分散体，粉碎后进行包衣、制成栓剂、胶囊、肠溶衣等用作其他剂型的制作[1]。

1 药用辅料的选择

1.1 滴制滴丸时辅料的选择 滴丸的辅料有基质、冷凝剂和附加剂等。基质分为脂溶性和水溶性两大类，水溶性基质主要有聚乙二醇4000/6000(PEG4000/6000)、硬脂酸钠等；脂溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化油及植物油等。水溶性基质滴丸作为一种速释制剂，对难溶性药物尤其有意义。药物在滴丸中以分子状态或微晶形式存在，易溶性基质在体液中快速溶解，释放出极度分散的药物，药物吸收快，起效快，生物利用度高。近年也有缓释滴丸研究的报道。对辅料的选用应视情况确定。姜雯等[2]在优化复方一枝蒿滴丸处方中发现，单用PEG4000时，滴丸外观粗糙，呈类圆形，重按变形，丸质量差异不合格；当 PEG4000与PEG6000(1：1)、(1：2)、(5：1) 时，滴丸均有丸重差异超标现象；PEG4000与PEG6000在(3：1)～(4：1) 滴丸成型好。夏海建等[3]在雷公藤红素缓释滴丸的研究中以PEG4000为速释材料，先后使用硬脂酸(SC)和单硬脂酸甘油酯(GM)两种缓释材料，以SC为载体时，药物释放较慢且不完全。而GM具较好的乳化作用，有利于药物的溶出，用GM 和PEG4000联合使用制备的滴丸不仅成型性好，且药物释放较完全。

冷凝剂是与基质性质相反的物质。常用的水性冷凝剂有水、不同浓度的醇和稀酸等，油性冷凝剂有液体石蜡、二甲基硅油、植物油等。其中二甲基硅油以其表面张力低、黏度较大，利于滴剂成形和改善圆整度等优点，被广泛应用于滴制技术的研究与生产[3]。吴人杰等[4]在松针滴丸研制时以PEG4000和PEG6000作为基质，比较液体石蜡和二甲基硅油做冷凝剂的情况，发现液体石蜡密度太小，滴丸下降速度太快，导致拖尾和粘连；而单用二甲基硅油时滴丸下降速度适中，滴丸圆整度好，无拖尾和粘连。冷凝剂的温度也影响滴丸质量，邹盛勤等[5]在熊果酸滴丸的研制中以PEG4000和PEG6000做混合基质，二甲基硅油为冷凝剂，观察冷凝剂温度为5，10，15 ℃时成丸情况。结果冷凝剂温度10 ℃时为最佳条件。

1.2 滴制其他剂型药物时辅料的选择 软胶囊辅料有囊壳、内容物辅料等。囊壳材料可分为胶体材料与非胶体材料。胶体材料是构成囊壳的主要成分，非胶体材料有增塑剂、抗氧化剂、防腐剂等添加剂[6]。内容物的配制是软胶囊类产品开发的重点，软胶囊可以填充各种油类、对明胶无溶解的液体或混悬液，或固体粉末[7]。林华庆等[8]在舒胸软胶囊研究中用大豆磷脂作湿润剂、蜂蜡作助悬剂，考察混合液在(23±2) ℃的流动性和切断性、沉降比。结果当大豆磷脂用量为2.5%，蜂蜡为4%时，制备的混悬液流动性、切断性及稳定性最佳。滴制法制备微囊时，常需加入增塑剂、抗黏剂、吸收促进剂等。胡荣等[9]在研究丹参酮缓释微囊的滴制工艺时以β-环糊精作为微囊的吸收促进剂，解决实验中出现的滴制困难、圆整度差、易吸潮的问题。

2 生产设备的发展

滴制技术目前主要利用滴制机通过滴剂生产线来完成。滴制机按照滴头可分为胶丸滴制机、实心滴制机；按丸质量可分为大滴制机(70～600 mg)、滴制机(7～70 mg)、小滴制机(0.5～7 mg); 按工作原理可分为柱塞脉冲滴制法、自然重力滴制法、震荡滴制法、脉冲切割法;按生产能力分为组合式滴剂生产线(若干100孔组合而成)、大型滴剂生产线(100孔)、中型滴剂生产线(24～36孔)、小型滴剂生产线(1～12孔);按药物在冷凝剂中的运行方向分自然坠落滴法、浮力上行滴法[10]。设备主要由药物调剂供应、动态滴制收集、循环制冷、计算机触摸屏控制、在线清洗、集丸离心、筛选干燥几部分构成。彭松等[11]在研制滴丸时，自行研制出MZW型模具定型自动滴丸机，该设备在整个过程中是自动完成的，除了在开始滴制时需对转速、温度作调整，一般无需再进行其他调控，操作非常简便。苏春梅等[12]对滴丸装置进行改进，以冷凝管通恒定温度热水保温药液并与带有调节开关的滴管相接，以回流装置作为梯度冷凝及接收装置，适用于多种滴制剂型的制备。但从总体看，国内生产设备仍然存在很多不足，需要进一步改善。

3 制备工艺

滴制技术一般操作步骤为：主药溶解、混悬或乳化在熔融基质中，使其均匀分散，保持恒定的温度，经过一定大小管径的滴头，等速滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收缩形成丸粒徐徐沉入器底或浮于表面，取出，除去冷凝液，干燥即得[13]。

在制备过程中保证滴丸圆整成型、丸质量差异和溶散时限合格的关键因素有：选择适宜辅料，确定合适的滴管内外口径，过程中保持恒温，滴制液液压恒定，滴速恒定，选择适宜的冷凝液、温度和柱长等。在不同的处方中，应通过实验确定最佳处方组成及工艺条件。徐莎莎等[14]在番荔枝内酯滴丸研制中，以滴丸外形、硬度、溶散时限及丸重差异为指标，对滴丸处方及滴制条件进行优选;确定最佳处方及工艺条件为冷却剂二甲基硅油，PEG4000与PEG6000 4：1，药物：基质 1：4，料液温度70 ℃，冷却剂温度5～15 ℃，滴距2 cm，滴头内径/外径2/2.5 mm。贾永艳等[15]在复方丹芎滴丸成型工艺研究中以丸重变异系数、溶散时限、外观质量为指标，药物与基质质量比、滴制速度、滴距、药液温度为考察因素，采用正交试验对复方丹芎滴丸的处方和制备工艺优选。结果药物-PEG4000(1：2)，滴制温度为85 ℃，滴制距离5 cm，滴制速度20滴·min-1为最优选择。

4 滴制技术的应用

近几年，滴制技术的应用越来越广泛。许玲玲等[16]在生姜速效滴丸研制中，以PEG4000和PEG6000(1：2)为基质，液体石蜡为冷凝剂，将姜辣素制成滴丸在5 min内全部溶解，说明滴丸溶出快，能迅速发挥药效。陈强等[17]在阿司匹林肠溶滴丸研制中，采用优化条件制备胃溶丸后，用Ⅱ号丙烯酸树脂包衣，使阿司匹林的溶出度提高并降低其胃刺激性。钦富华等[18]用滴制技术制作吲哚美辛结肠定位凝胶微丸，以微丸圆整度、包封率、载药量为指标，通过正交实验选出处方，并用丙烯酸树脂Eudragit S100包衣，做出的凝胶微丸在人工胃液和人工肠液中6 h累积释放率<15%，而在人工结肠液中2 h达80%以上，符合结肠定位的基本要求。

5 滴制技术存在的问题及展望

近年来，滴制技术的研究和应用越来越多，仍有一些理论或实践问题有待解决，主要有滴丸质量小或载药量小导致服用量过大、机械设备研发落后导致无成熟的滴制产品问世、辅料的应用水平相对较低导致生产和管理滞后、基础研究总体水平不高等[19]。这些问题阻碍滴制技术的应用和推广。作为制药行业新兴的技术之一，今后对滴制技术的研究重点将主要围绕以下几方面：寻找新的滴剂辅料，以增加滴制制剂的品种和载药量；研究开发新设备，以解决生产效率低和生产落后问题；探索制备新剂型，以增加滴制技术的应用范围等。相信在不久的将来，滴制技术的研究及应用将会迈上一个更高的台阶，并为药剂学的发展做出应有的贡献。

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DOI 10.3870/yydb.2015.02.023

2014-03-05

2014-05-21

张玉杰(1990-)，女，山东德州人，硕士，研究方向：中药新药研究。电话：(0)15265266620，E-mail：1173683187@qq.com。

张华(1967-)，女，山东青岛人，副教授，博士，研究方向：中药新药研究。电话：(0)13181722328，E-mail：zhongyiyao77@126.com。

R943

A

1004-0781(2015)02-0222-03

DOI 10.3870/yydb.2015.02.022