帕金森病的嗅觉障碍

庞灵恩(综述)，张　扬，管得宁※(审校)

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院神经内科，南京210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，南京210008)



帕金森病的嗅觉障碍

庞灵恩1△(综述)，张扬2，管得宁2※(审校)

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院神经内科，南京210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，南京210008)

摘要：嗅觉障碍是帕金森病最常见的非运动症状之一，其发生率较高，主要表现为气味察觉、气味识别、气味辨别及气味记忆与再认障碍。嗅觉障碍的出现可早于典型运动症状多年。研究发现，嗅觉障碍与帕金森病发病风险相关，其可作为早期帕金森病的预测标志。该文就帕金森病嗅觉障碍的研究进展及其对发病风险的评估、早期诊断的意义进行综述。

关键词：帕金森病；嗅觉障碍；早期诊断

帕金森病，又称震颤麻痹，是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第2位与年龄相关的神经变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状为典型临床表现。随着研究的深入，人们逐渐认识到帕金森病除表现为运动症状外，尚可出现嗅觉减退、认知障碍、抑郁、焦虑、便秘等非运动症状，其中嗅觉障碍发生率高，且在运动症状出现前多年即可存在，其对于疾病早期诊断甚至临床前诊断有一定意义，近年来已引起人们的广泛关注[1-3]。现就帕金森病的嗅觉障碍的研究进展予以综述。

1帕金森病嗅觉障碍概述

1975年Ansari和Johnson[4]首次报道了22例男性帕金森病患者的嗅觉阈值明显高于正常对照组，认为帕金森病患者存在嗅觉障碍，推翻了既往人们对帕金森病仅仅有单纯运动症状的错误认识。Doty等[5]于1988年再次证实了这一结论，并认为嗅觉障碍与疾病临床症状、严重程度分期及病程无关。

帕金森病嗅觉障碍多表现为嗅觉减退及丧失，幻嗅及嗅觉倒错发生率较低，嗅觉损害表现为气味察觉、气味识别、气味辨别及气味记忆与再认能力的全面受损，且气味识别及再认的损害比气味察觉损害更早且更重[6-7]。帕金森病运动症状多以单侧起病，但其嗅觉障碍是双侧的，且存在性别差异，男性患者更易出现，另外，帕金森病的嗅觉障碍还受遗传、年龄、认知、吸烟、病毒感染及外伤等多种因素的影响[8-9]。

关于帕金森病嗅觉障碍的发生率报道不一。通过对1072例帕金森病患者进行非运动症状问卷评分发现，26.9%的帕金森病患者存在嗅觉减退[10]，这与Martinez-Martin等[11]的研究结果相符。亦有研究报道，帕金森病嗅觉障碍的发生率达90%[5,12]。2009年的一项关于400例帕金森病患者嗅觉功能的横断面研究发现，仅3.3%的帕金森病患者的嗅觉功能完全正常[13]。嗅觉障碍发生率不一致的原因可能与各研究所采用的嗅觉检测方法、嗅觉障碍评定标准、样本量以及年龄分布等因素有关。

2帕金森病嗅觉障碍的发病机制

目前，关于帕金森病嗅觉障碍的发生机制仍不是很清楚，可能与遗传、年龄老化、α-突触核蛋白异常聚集、Tau蛋白相关的神经纤维缠结、神经递质异常、炎症反应及环境等多种因素有关。除多巴胺外，乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等参与帕金森病嗅觉障碍的形成，且逐渐成为研究的热点。环境因素主要包括空气污染、金属离子、除草剂、杀虫剂、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶及病毒感染等[9]。

3帕金森病嗅觉障碍的检测方法

3.1心理物理检测法包括宾夕法尼亚大学气味鉴别试验(university of pennsylvania smell identification test，UPSIT)、康涅荻格化学感觉临床研究中心嗅觉检测法、Sniffin′ 棒试验、12项目跨文化气味识别试验、中国科学院半导体研究所研制的五味试嗅液检测法、T&T嗅觉计以及近年的意大利嗅觉鉴别测试[14]等，其中UPSIT是最常用且最可靠的检测方法。帕金森病患者UPSIT得分明显低于健康对照组，UPSIT区别两者的灵敏度及特异性均较高[15]。Bohnen等[16]进行的病例对照研究发现，UPSIT诊断帕金森病的特异度达93.3%。心理物理检测法相对简便且耗费低，是目前最为常用的嗅觉检测手段之一，但其亦有一定局限性，如主观性较强，不能客观评价嗅觉功能，且易受环境因素如湿度、温度等的影响。

3.2神经电生理检查包括电刺激诱发的嗅觉诱发电位及气味刺激诱发的嗅觉事件相关电位(olfactory event-related potentials，OERPS)。OERPS由嗅觉系统的皮质神经元、皮质下相关神经元产生的突触后电位及皮质下传导束产生的动作电位等构成。帕金森病患者的OERPS常常延迟甚至检测不到[17]。OERPS能比较客观和精确地提供定量资料，对嗅觉障碍的定性也有帮助，对于不能配合的患者仍然适用，其已被应用于帕金森病、AD、多发性硬化等疾病嗅觉障碍的研究，但因其操作设备的复杂性、对技术的高要求，其临床普及受到一定限制。

3.3神经影像学检查如单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射断层成像术(positron emission computed tomography，PET)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及MRI的新技术如弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、功能MRI(functional MRI，fMRI)、磁共振波谱分析等主要用于检测脑结构、代谢及神经纤维连接等。

4帕金森病嗅觉障碍的神经影像学研究进展

SPECT研究发现，早期帕金森病患者纹状体多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)摄取情况与UPSIT评分呈正相关[9]。Baba等[18]对69例非痴呆帕金森病患者进行嗅觉检测及PET扫描，结果发现，与对照组相比，嗅觉减退的帕金森病患者梨状皮质、杏仁核代谢降低，这提示帕金森病早期即存在嗅觉相关脑区的代谢及功能异常，这可能是导致嗅觉障碍的原因。尽管PET/SPECT检查对帕金森病诊断的意义较大，但因其示踪剂较难获得，且具有放射性、价格高，因而限制其在临床的应用。

近年来，MRI技术因其无创性、客观性、可重复性及分析手段的多样性，而在帕金森病研究领域中的应用逐渐增多。fMRI研究发现，早期帕金森病患者杏仁核及海马神经元活性降低[19]；亦有研究发现，帕金森病早期即存在嗅觉系统形态学的改变及白质纤维完整性的破坏。Wattendorf等[20]运用体素形态分析法发现，帕金森病患者梨状皮质及杏仁核的体积与嗅觉功能呈正相关，其首次证实了帕金森病嗅觉障碍与边缘及旁边缘皮质的嗅觉相关区域萎缩有关，为帕金森病嗅觉障碍的形态学研究奠定了基础。为进一步探讨嗅觉系统形态学改变与嗅觉的关系，Wu等[21]对26例早期帕金森病患者进行嗅觉评价及MRI扫描发现，帕金森病患者不论是否存在嗅觉障碍，都可出现海马萎缩，但眶额皮质萎缩只存在于有嗅觉减退的帕金森病患者中。

Brodoehl等[22]应用MRI技术计算16例帕金森病患者的嗅球体积发现，帕金森病患者的嗅球体积约为正常对照组的70%[分别为(91.2±15.7)、(131.4±24.6) mm3]，与Wang等[23]研究结果一致。鉴于目前关于帕金森病嗅球体积变化的研究相对较少，且结果不一，故通过嗅球体积判断嗅觉障碍的方法尚存在争议，需进一步研究证实。

DTI技术可通过计算平均扩散系数(mean diffusivity，MD)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)获得自由水沿神经纤维束扩散程度和方向的定量信息，从而评价白质纤维束走行及其完整性，其已用于帕金森病、AD等神经变性疾病的研究。多项研究发现，帕金森病早期即存在嗅觉相关脑区FA值的降低，提示白质纤维结构的完整性遭到破坏，这种破坏可直接导致帕金森病嗅觉功能的损害[24-27]。国外研究发现，早期帕金森病患者嗅束的弥散张量轨迹[trace of diffusion tensor, Trace(D)]值显著升高，说明嗅束结构的完整性受到破坏，以Trace(D)值=0.78×10-3mm2/s为分界点，区分帕金森病与正常人的灵敏度和特异度分别为100%和88%[24]。Ibarretxe-Bilbao等[25]研究发现，伴有严重嗅觉减退(UPSIT评分19~25分)及嗅觉丧失(UPSIT评分≤18分)的帕金森病患者直回周围白质FA值降低，首次证实帕金森病早期即已存在中央嗅觉系统相关脑区白质纤维完整性的破坏。国内一项应用DTI技术的研究也得到相似的结论[26]。另一国外研究指出，黑质及前嗅结构的FA值在帕金森病早期也显著降低，提示帕金森病早期就已存在嗅觉相关脑区白质纤维束完整性的破坏[27]。关于帕金森病嗅觉系统FA值降低的病理机制目前仍不明确，可能与神经系统的水肿、脱髓鞘改变、胶质增生及炎性改变等有关。

5嗅觉障碍与帕金森病的发病风险评估及早期诊断

5.1帕金森的发病风险家族或散发帕金森病的无症状亲属，部分可伴有嗅觉障碍，且伴嗅觉障碍者更易患帕金森病[28-29]。Ponsen等[28-29]对361例帕金森病患者的一级亲属进行前瞻性研究发现，随访2年后，伴嗅觉减退的亲属中有10%发展为临床帕金森病，12%的患者SPECT检查发现DAT活性降低，38例不伴嗅觉减退的亲属中无一例发展为帕金森病，SPECT 检查亦未发现DAT异常，且未发展为帕金森病的嗅觉减退亲属的平均DAT下降率高于嗅觉正常亲属；随访5年发现，12.5%的嗅觉减退亲属患帕金森病，发病风险较嗅觉正常者明显增加，且SPECT检查均有DAT活性降低。由此说明伴嗅觉障碍的帕金森病一级亲属患帕金森病的风险明显增加，嗅觉检测可作为帕金森病发病风险的预测指标。一项针对LRRK2基因突变帕金森病的研究发现，散发帕金森病患者嗅觉减退显著，而LRRK2突变帕金森病相对较弱[30]。由此推测，嗅觉检测可用于散发帕金森病高危人群的筛查，但对于伴有LRRK2基因突变帕金森病则不适用。嗅觉检测是否可用于其他遗传性帕金森病发病风险的预测尚需进一步研究证实。

Ross等[31]随访2267位71~95岁不伴痴呆及帕金森病临床症状的日本老年男性发现，在最初的4年，简易嗅觉评分最低四分位数者帕金森病的发病率是嗅觉评分最高四分位数者的5.2倍，而在随访的第5~8年，嗅觉减退与帕金森病发病风险的相关性明显减弱，说明特发性嗅觉减退个体帕金森病发病风险增高，嗅觉减退可用来预测帕金森病发病风险，但仅在帕金森病临床诊断前4年内预测有效。另一项包括嗅觉减退在内的多个帕金森病运动前症状的大规模研究中也发现，嗅觉障碍、便秘、白日嗜睡、执行功能受损等均与帕金森病发病风险增加相关，且合并两项及以上运动前症状的个体帕金森病发病风险较不伴运动前症状者明显增加[32]。故在临床工作中，需多关注帕金森病的非运动症状，对于同时合并多项非运动症状的帕金森病高危人群更应重视，密切随访或采取进一步检查措施争取早诊断、早干预。

5.2帕金森病的早期诊断近年来，越来越多的研究发现，嗅觉障碍与帕金森病其他的非运动症状及危险因素间可能存在某些联系[33-35]。一项多中心研究发现，UPSIT低分组较高分组更易合并焦虑、抑郁、便秘、快速动眼期睡眠障碍及精细运动受损等症状，该研究还指出，嗅觉检测与其他前兆症状相结合比单独应用嗅觉检测更能有效筛查帕金森病危险人群[12]。有研究通过对多个帕金森病危险因素及前兆症状评估，并进行3年随访观察，提出了帕金森病危险人群筛查的三步法，依次为年龄>50岁、阳性家族史或嗅觉减退、经颅超声黑质高回声，应用此筛查方法预测帕金森病发病的灵敏度、特异度及阳性预测值分别为80%、90.6%和6.1%[36]。Lerche等[37]对同一人群进行为期5年的随访观察发现，只有嗅觉减退和经颅超声黑质高回声单独应用于帕金森病发病风险预测的准确性较高，再次强调了嗅觉障碍在帕金森病发病风险评估中的重要性。

帕金森病诊断困难，易与多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性、特发性震颤、血管性帕金森综合征、AD等疾病相混淆，尤其是在疾病早期，多系统萎缩、皮质基底核变性、进行性核上性麻痹等疾病的嗅觉障碍一般较轻甚至正常，而特发性震颤、血管性帕金森综合征常无嗅觉障碍，因此嗅觉检测可用于帕金森病与这些疾病的鉴别。AD与帕金森病的嗅觉损害相似，但帕金森病的嗅觉察觉损害比AD明显，这可能为两者的鉴别提供一些线索[38]。

6小结

帕金森病嗅觉障碍发病率较高，常于疾病早期，运动症状出现前甚至前兆期出现，嗅觉功能检测可帮助评估帕金森病的发病风险，筛选高危人群及早期诊断，但嗅觉障碍尚存在于其他疾病中，故其诊断特异性不高，且目前尚无统一的嗅觉检测标准，故嗅觉检测用于帕金森病早期诊断尚需进一步探索。

参考文献

[1]Khoo TK,Yarnall AJ,Duncan GW,etal.The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease[J].Neurology,2013,80(3):276-281.

[2]Breen KC,Drutyte G.Non-motor symptoms of Parkinson′s disease: the patient′s perspective[J].J Neural Transm,2013,120(4):531-535.

[3]Sharma S,Moon CS,Khogali A,etal.Biomarkers in Parkinson′s disease (recent update)[J].Neurochem Int,2013,63(3):201-229.

[4]Ansari KA,Johnson A.Olfactory function in patients with Parkinson′s disease[J].J Chronic Dis,1975,28(9):493-497.

[5]Doty RL,Deems DA,Stellar S.Olfactory dysfunction in parkinsonism: a general deficit unrelated to neurologic signs,disease stage,or disease duration[J].Neurology,1988,38(8):1237-1244.

[6]Haehner A,Hummel T,Reichmann H.Olfactory loss in Parkinson′s disease[J].Parkinsons Dis,2011,2011:450939.

[7]Doty RL.Olfaction in Parkinson′s disease and related disorders[J].Neurobiol Dis,2012,46(3):527-552.

[8]Doty RL,Petersen I,Mensah N,etal.Genetic and environmental influences on odor identification ability in the very old[J].Psychol Aging,2011,26(4):864-871.

[9]Doty RL.Olfactory dysfunction in Parkinson disease[J].Nat Rev Neurol,2012,8(6):329-339.

[10]Barone P,Antonini A,Colosimo C,etal.The PRIAMO study:A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2009,24(11):1641-1649.

[11]Martinez-Martin P,Schapira AH,Stocchi F,etal.Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson′s disease in an international setting;study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 pati-ents[J].Mov Disord,2007,22(11):1623-1629.

[12]Siderowf A,Jennings D,Eberly S,etal.Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome Study[J].Mov Disord,2012,27(3):406-412.

[13]Haehner A,Boesveldt S,Berendse HW,etal.Prevalence of smell loss in Parkinson′s disease--a multicenter study[J].Parkinsonism Relat Disord,2009,15(7):490-494.

[14]Maremmani C,Rossi G,Tambasco N,etal.The validity and reliability of the Italian Olfactory Identification Test (IOIT) in healthy subjects and in Parkinson′s disease patients[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(6):788-793.

[15]Doty RL,Bromley SM,Stern MB.Olfactory testing as an aid in the diagnosis of Parkinson′s disease: development of optimal discrimination criteria[J].Neurodegeneration,1995,4(1):93-97.

[16]Bohnen NI,Studenski SA,Constantine GM,etal.Diagnostic perform-ance of clinical motor and non-motor tests of Parkinson disease: a matched case-control study[J].Eur J Neurol,2008,15(7):685-691.

[17] Lötsch J,Hummel T.The clinical significance of electrophysiological measures of olfactory function[J].Behav Brain Res,2006,170(1):78-83.

[18]Baba T,Takeda A,Kikuchi A,etal.Association of olfactory dysfunction and brain.Metabolism in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(4):621-628.

[19]Hummel T,Fliessbach K,Abele M,etal.Olfactory FMRI in patients with Parkinson′s disease[J].Front Integr Neurosci,2010,4:125.

[20]Wattendorf E,Welge-Lüssen A,Fiedler K,etal.Olfactory impairment predicts brain atrophy in Parkinson′s disease[J].J Neurosci,2009,29(49):15410-15413.

[21]Wu X,Yu C,Fan F,etal.Correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson′s disease[J].Eur Neurol,2011,66(2):98-105.

[22]Brodoehl S,Klingner C,Volk GF,etal.Decreased olfactory bulb volume in idiopathic Parkinson′s disease detected by 3.0-tesla magnetic resonance imaging[J].Mov Disord,2012,27(8):1019-

1025.

[23]Wang J,You H,Liu JF,etal.Association of olfactory bulb volume and olfactory sulcus depth with olfactory function in patients with Parkinson disease[J].AJNR Am J Neuroradiol,2011,32(4):677-681.

[24]Scherfler C,Schocke MF,Seppi K,etal.Voxel-wise analysis of diffusion weighted imaging reveals disruption of the olfactory tract in Parkinson′s disease[J].Brain,2006,129(Pt 2):538-542.

[25]Ibarretxe-Bilbao N,Junque C,Marti MJ,etal.Olfactory impairment in Parkinson′s disease and white matter abnormalities in central olfactory areas:a voxel-based diffusion tensor imaging study[J].Mov Disord,2010,25(12):1888-1894.

[26]Zhang K,Yu C,Zhang Y,etal.Voxel-based analysis of diffusion tensor indices in the brain in patients with Parkinson′s disease[J].Eur J Radiol,2011,77(2):269-273.

[27]Rolheiser TM,Fulton HG,Good KP,etal.Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson′s disease[J].J Neurol,2011,258(7):1254-1260.

[28]Ponsen MM,Stoffers D,Booij J,etal.Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson′s disease[J].Ann Neurol,2004,56(2):173-181.

[29]Ponsen MM,Stoffers D,Wolters ECh,etal.Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(4):396-399.

[30]Johansen KK,War BJ,Aasly JO.Olfactory dysfunction in sporadic Parkinson′s Disease and LRRK2 carriers[J].Acta Neurol Scand,2014,129(5):300-306.

[31]Ross GW,Petrovitch H,Abbott RD,etal.Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson′s disease[J].Ann Neurol,2008,63(2):167-173.

[32]Ross GW,Abbott RD,Petrovitch H,etal.Pre-motor features of Parkinson′s disease: the Honolulu-Asia Aging Study experience[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18 Suppl 1:S199-202.

[33]Bohnen NI,Müller ML,Kotagal V,etal.Olfactory dysfunction,central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Brain,2010,133(Pt 6):1747-1754.

[34]Berendse HW,Roos DS,Raijmakers P,etal.Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson′s disease[J].J Neurol Sci,2011,310(1-2):21-24.

[35]Morley JF,Weintraub D,Mamikonyan E,etal.Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(11):2051-2057.

[36]Berg D,Godau J,Seppi K,etal.The PRIPS study: screening battery for subjects at risk for Parkinson′s disease[J].Eur J Neurol,2013,20(1):102-108.

[37]Lerche S,Seppi K,Behnke S,etal.Risk factors and prodromal markers and the development of Parkinson′s disease[J].J Neurol,2014,261(1):180-187.

[38]Rahayel S,Frasnelli J,Joubert S.The effect of Alzheimer′s disease and Parkinson′s disease on olfaction:a meta-analysis[J].Behav Brain Res,2012,231(1):60-74.

Olfactory Dysfunction in Parkinson Disease

PANGLing-en1,ZHANGYang2,GUANDe-ning2.

(1.DepartmentofNeurology,DrumTowerHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China;2.DepartmentofNeurology,AffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)

Abstract:Olfactory dysfunction is one of the most common nonmotor symptoms of Parkinson disease(PD),with a high prevalence and manifestations of defects in olfaction,including odor detection,identification,discrimination,memory and recognition.It may precede the onset of typical motor symptoms by several years and have been found associated with increased risk of developing clinical PD in future,so it might be used as a potential predictive marker of PD.Here is to make a review of the recent research on olfactory dysfunction and its role in risk evaluation and early diagnosis of PD.

Key words:Parkinson disease; Olfactory dysfunction; Early diagnosis

收稿日期：2013-03-17修回日期：2014-08-08编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.033

中图分类号：R74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1237-04