宫内感染致早产儿多器官功能损伤机制研究进展

李　丽(综述)，王少华(审校)

(南华大学深圳市福田区妇幼保健院儿科，广东 深圳 518045)



宫内感染致早产儿多器官功能损伤机制研究进展

李丽△(综述)，王少华※(审校)

(南华大学深圳市福田区妇幼保健院儿科，广东 深圳 518045)

摘要：宫内感染是病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、绒毛膜)、胎盘的感染。目前宫内感染已成为早期自发性早产的主要原因。病原微生物及感染产物刺激机体发生炎症反应紊乱致炎性细胞因子失控，最终导致早产。另一方面，宫内感染可引起此类早产儿发生多器官功能损伤，如脑损伤、肺发育不良、败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎、心肌损伤等，严重危害其生命，影响其生存生存质量。因此，应该重视围生期的保健以及积极治疗宫内感染，避免和减少早产的发生。

关键词：宫内感染；早产儿；肺发育不良；脑白质损伤；心肌损伤；新生儿坏死性小肠结肠炎；败血症

早产是妊娠期常见的并发症之一，据统计在过去的20余年，早产发生率增加了将近20%，在2006年已达到12.8%，对围生儿危害极大[1]。发生早产的原因仍有很多不确定因素，但越来越多证据表明，宫内感染是早期自发性早产的主要原因，其中由感染因素引起的早产约占24%[2]。胡蓉和李笑天[3]研究表明，发生在妊娠24~28周的早产90%以上与感染有关，妊娠30周前的早产80%是由于感染所致，而妊娠 34~36周的早产因感染所致者只占15%，提示胎龄越小，感染因素成分越多。宫内感染所致的早产容易出现多器官损伤，如肺发育不良、脑损伤、坏死性小肠结肠炎、败血症等。现就宫内感染致早产儿多器官功能损伤机制的研究进展予以综述。

1宫内感染与早产

1.1宫内感染临床表现与感染途径宫内感染是病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、绒毛膜)、胎盘的感染，也称绒毛膜羊膜炎等。临床表现：母亲发热，体温≥37.5 ℃，胎心率>160次/min，产妇心率>100次/min，羊水臭味，子宫压痛，末梢血白细胞计数>15×109/L,C反应蛋白>8 mg/L。宫内感染途径包括生殖道上行性感染、母体急性感染经胎盘血行播散、从腹腔经输卵管逆行种植、绒毛羊膜取样、宫腔操作时如羊膜腔穿刺等，其中上行性感染是最常见的途径。感染的来源可以是下生殖道(如宫颈及阴道)的病原微生物，如滴虫性阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病、细菌性阴道病、D族X溶血性链球菌、B族溶血性链球菌等溶血性链球菌[4]，也可来自宫内的直接感染，如各种需氧菌及厌氧菌、沙眼衣原体、巨细胞病毒及风疹病毒等。

1.2宫内感染发生早产机制感染致早产的可能机制为：病原微生物及感染产物刺激机体→局部炎症反应紊乱→妊娠组织释放炎性细胞因子失控→宫内胎儿炎症反应→早产。

Masseva等[5]研究发现，有宫内感染的产妇血中C反应蛋白和白细胞介素(interleukin,IL)6等细胞因子比无感染明显升高，建议血中IL-6(≥30 ng/L)可诊断宫内感染。Zaga-Clavelina等[6]也发现在绒毛膜羊膜炎时，孕妇血清中IL-1、-6、-8、-10和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。另外，在宫内感染时基质金属蛋白酶、蛋白酶抑制因子3、一氧化氮、促肾上腺皮质激素释放激素、前列腺素等多种因素的改变也共同参与。感染产物及感染病原微生物，如多聚糖、脂多糖刺激机体，增加IL-8、IL-6、TNF-α等细胞因子在滋养细胞及羊膜中的表达[7]，参与炎症过程及调节免疫系统。国外有学者曾从7名孕妇中提取IL-6，并通过IL-6信使RNA的反转录和酶联免疫吸附试验来测量细胞内外的催产素的肽段，结果IL-6增加了催产素的分泌[8]。IL-8是中性粒细胞的化学趋动因子,可增加胶原酶的活性,增加白细胞基质金属蛋白酶8、9的合成，从而在宫颈成熟及分娩发动中起作用[9]。国外有研究提出，基质金属蛋白酶族降解胶原的主要酶对维持胎膜的张力和稳定性起重要作用，也就是说其在胎膜早破中有重要意义。一氧化氮可激活基质金属蛋白酶,促进各组织细胞的凋亡,导致胎膜早破和早产。前列腺素是分娩发动的最后途径,由前列腺合成酶代谢花生四烯酸合成，当发生宫内感染时，细菌产生的内毒素，如脂多糖刺激羊膜释放磷脂酶A2和磷脂酶C，直接刺激前列腺素合成增加，使宫颈软化、宫缩强度及频率增强，引发早产[10]。

2宫内感染致早产儿多器官损伤

胎儿炎症反应综合征的定义[11]：当孕期宫内感染时，病原微生物或其产物进入胎儿刺激胎儿使细胞因子增加，从而导致一种涉及胎儿体内多个器官，如肺、血液、肾上腺、心脏、脑等甚至全身急性炎症反应。胎儿炎症反应综合征是胎儿体内先天的免疫系统被激活的一种状态。

2.1宫内感染致早产儿肺发育不良近年来越来越多的早产儿及极低出生体质量儿得以存活，支气管肺发育不良的发生也呈逐年增加的趋势，成为新生儿重症监护室的重要并发症。支气管肺发育不良是一种慢性肺部疾病，在早产的基础上与长期机械通气、高体积分数用氧及感染等有关，以肺泡数目减少、体积增大、微血管形态异常及结构重建等病理改变为特点[12]。肺的发育过程受胎龄、宫内外环境等多因素的影响，当宫内感染时，胎儿本身也引起一系列器官系统炎症反应，其中肺是炎症反应中最易受累的。宫内感染之所以会导致慢性肺部炎症，首先在宫内胎肺暴露于炎症环境中，病原微生物及感染产物刺激产生大量细胞因子，致胎儿肺泡和肺间质中性粒细胞浸润，增加细胞内皮通透性，导致肺部炎症反应；其次目前认为炎性因子可通过某些途径阻碍肺泡化及对毛细血管基膜的直接损伤。李娟等[13 ]给动物羊膜腔内注射脂多糖造成绒毛膜羊膜炎动物模型实验中，发现轻中度宫内感染时，炎症被抑制并协同诱导更显著的肺成熟效应，减少呼吸窘迫综合征发生的可能。在对离体胎膜研究[8]也发现，在绒毛膜羊膜炎时，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平升高，而IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的产生和释放增加，使肺表面活性物质相关蛋白A、B的信使RNA的表达升高，肺泡表面磷脂增加，提示宫内感染或炎症能促进胎儿成熟。虽然有临床及动物实验证实，孕母绒毛膜羊膜炎可促进胎儿肺成熟，但却可增加早产儿发生支气管肺发育不良的风险，Choi等[14]将115例极低出生体质量早产儿分为呼吸机窘迫征组和非呼吸机窘迫征组，对慢性肺部疾病相关危险因素进行回顾性研究，结果在非呼吸机窘迫征组绒毛膜羊膜炎是慢性肺部疾病的一个高危因素。感染所致支气管肺发育不良是全身炎症反应综合征的表现之一。

2.2宫内感染与早产儿脑损伤史学凯等[15]曾对493例生后3~7 d的早产儿进行头颅B超、CT、磁共振成像检查，发现绒毛膜羊膜炎组早产儿脑室周围白质软化患病率高于非绒毛膜羊膜炎组。李亚红等[16]临床分析也显示，54例宫内感染的患儿发生脑白质损伤者为19例，占35.2%，而无宫内感染者中仅为8.8%，表明宫内感染与脑白质损伤有关。目前研究考虑宫内感染诱发早产致脑损伤的可能机制如下。①细胞因子参与炎症反应：俞惠民和沈盈[17]的实验利用大肠埃希菌接种建立了大鼠宫内感染导致仔鼠脑白质损伤的动物模型，发现仔鼠脑白质中IL-1B、TNF-α、炎性蛋白1A、炎性蛋白1B、诱导型一氧化氮合酶的信使RNA表达和NO水平均显著升高，从而证实炎性细胞因子参与宫内感染所导致的脑白质损伤。②血流灌注减少：Garnier等[18]于胎羊羊膜腔内注入细菌内毒素,内毒素组伴窒息时,偏心血流使脑血流量下降约70%，从而缺血引起脑组织坏死。脑白质损伤是早产儿特有的脑损伤形式之一，诊断上影像学一般采用颅脑超声、CT、磁共振成像等，但早期以床旁超声最为常见，早期颅脑超声可见病变部位回声增强，且粗糙、不均匀，当发生广泛的白质损伤时，超声示强回声自脑室周围向外辐射性弥散，直至皮质下。最严重的结局是早产儿脑室周围白质软化，其主要病理特点是缺血后的神经元的凝固坏死、轴突水肿，继而出现少突胶质细胞损伤、小胶质细胞浸润、髓鞘损害，进一步出现轴突断裂，软化灶形成等，严重者软化灶可形成小囊腔。

2.3宫内感染致早产儿心肌损伤导致心肌损伤的因素有很多，其中窒息、呼吸衰竭、休克、感染、多器官功能衰竭造成的缺氧、缺血性心肌损伤较为常见。心肌损伤临床表现轻重不一，如在生后48 h内出现症状，提示为宫内感染所致。致宫内感染的病原微生物及其产物(如内毒素)刺激胎儿产生细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)增加，可引起多器官如心脏、肺、大脑、肠等的损伤。宫内感染致心肌受损的可能机制包括：①病原微生物的产物内毒素激活中性粒细胞和巨噬细胞产生“呼吸爆发”，激活钙依赖性蛋白激酶、黄嘿吟氧化酶形成、诱导性一氧化氮合酶大量合成等途径产生大量氧自由基，使心肌细胞膜、亚细胞器，膜的流动性及通透性改变，影响细胞的完整性和功能。②增加的细胞因子相互作用，导致炎症反应持续加重，不仅可直接抑制心肌收缩功能，还参与心肌组织结构破坏，增加心脏前负荷，破坏心肌钙稳态[19]。张凤英等[20]发现病毒感染实验组小鼠血清TNF-α水平与心肌细胞凋亡经相关分析差异有统计学意义(r=0.828,P<0.05)，随着TNF-α的升高，细胞凋亡增加。结果可见TNF-α表达增加组一定程度上加重了心肌的炎症及心肌细胞的凋亡，并在心肌炎的免疫反应和发病机制中起一定的作用。

2.4宫内感染致早产儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)目前认为新生儿NEC的可能因素有早产、感染、摄食、缺血、氧合不足、损伤、免疫等。宫内感染致早产儿NEC的可能机制：①宫内感染因素导致的早产影响小肠发育。国外有研究证明[21-22]，小肠在妊娠期最后3个月发生显著变化，绒毛和微绒毛的生长使肠道表面积增大，小肠的长度也可增长1倍。②在孕母出现宫内感染时，病原微生物及感染产物刺激机体，妊娠组织释放炎性细胞因子失控导致肠道功能不成熟、血供调节能力差，增加NEC的发生率。Sase等[23]试验也发现，此类患儿由于胃肠蠕动和消化功能不成熟，较易引起NEC。③胎儿在宫内吞咽了有菌的羊水，使细菌在小肠停留与繁殖，产生毒素，侵袭破坏肠壁组织，亦是高危因素。有研究发现，病原微生物刺激机体产生的内毒素也与NEC的发病有关，使巨噬细胞和内皮细胞激活产生血小板活化因子，肿瘤坏死因子及白细胞介素等内源性炎性介质。

2.5宫内感染致早产儿败血症新生儿败血症目前仍然是新生儿发病率和病死率较高的疾病之一,但由于新生儿败血症的症状不典型,感染灶不明显,尤其是在早期易被忽视。胎儿在宫内感染的情况下，细菌、毒素进行血液循环，进一步刺激已活化的单核和巨噬细胞，释放大量的细胞因子和炎性介质,对脏器构成第二次打击,诱发和加重多脏器功能障碍。有试验发现，IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子水平明显升高，其中在各种细胞因子中IL-6是感染和组织损伤的急性期反应的标志物[24]。在刘晓巍等[25]临床分析中，收集43例病原学宫内感染新生儿的病例，按其病情轻重分为三组，诊断败血症者18例。宫内感染是新生儿败血症的一个重要因素。国外20世纪三四十年代，新生儿败血症致病菌为B组溶血链球菌，80年代为表皮葡萄球菌及D组溶血链球菌；国内优势菌20世纪60~80年代为葡萄球菌属、大肠埃希菌。近几年来国内发现由B组溶血链球菌引起的新生儿早发型败血症逐渐增加[26]，新生儿败血症分早发型和晚发型两种，早发新生儿败血症主要强调细菌来源于宫内和产时，病情进展迅速。因此,早期诊断败血症至关重要，目前IL-6、IL-8，TNF-α在血清中水平作为临床早期诊断败血症的重要指标，有较高的临床价值[27]。

3结语

宫内感染的病原微生物及感染产物刺激机体分泌细胞因子增加，从而诱发早产，并引起一系列炎症反应，尤其可引起脑、肺、小肠及心脏等全身重要器官损伤，严重威胁围生儿的生命及往后的生存质量。通过对宫内感染所致的早产儿多器官功能损伤的探讨及研究，提示应重视围生期的保健，避免宫内感染及其导致早产；另一方面应该重视宫内感染治疗及对此类早产儿的并发症的远期治疗的探讨。

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Research Progress on the Mechanism of Multiple Organ Damage in Preterm Neonates Caused by Intrauterine Infection

LILi,WANGshao-hua.

(DepartmentofPediatrics,FutianMaternalandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Shenzhen518045,China)

Abstract：Intrauterine infection refers to the infection of amniotic fluid,amniotic membrane,chorion and placenta caused by pathogenic microorganisms that enter the amniotic cavity.At present,intrauterine infection has become the main cause for early spontaneous preterm birth.The pathogenic microbes and its products stimulate the body and cause the disorder of inflammation reaction,which make the inflammatory cytokines out of control,and eventually lead to premature birth.On the other hand,intrauterine infection can cause multiple organ damages in those premature babies,such as brain damage,pulmonary hypoplasia,sepsis,neonatal necrotizing enterocolitis,myocardial injury,etc,which could cause serious damage to their life and may affect their survival quality.Therefore,it is important to pay more attention on the perinatal health and actively treat intrauterine infection,in order to avoid the occurrence of premature birth.

Key words:Intrauterine infection; Preterm birth; Pulmonary hypoplasia; White matter damage; Myocardial injury; Neonatal necrotizing enterocolitis; Sepsis

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-15编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.031

中图分类号：R722.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1232-03