赵春慧,宋光耀(综述),魏立民※(审校)
(1.河北医科大学研究生学院,石家庄 050017; 2.河北医科大学内科教研室 河北省人民医院内分泌科,石家庄 050051)
甲状腺相关疾病中IGF-1及其受体的表达及意义
赵春慧1△,宋光耀2(综述),魏立民2※(审校)
(1.河北医科大学研究生学院,石家庄 050017; 2.河北医科大学内科教研室 河北省人民医院内分泌科,石家庄 050051)
摘要:胰岛素样生长因子1(IGF-1)是一种具有促进物质代谢和细胞分裂等功能的细胞增殖调控因子,主要由肝脏产生,通过自分泌和(或)旁分泌的方式发挥作用。IGF-1参与了正常细胞增殖、凋亡以及器官的生长和发育过程,且与肿瘤的形成、发展、侵入和转移密切相关。近年来有研究表明,IGF-1与其受体(IGF-1R)在甲状腺相关疾病的发生和发展中起到了重要的作用,故可能成为临床治疗新的靶点。
关键词:胰岛素样生长因子1;胰岛素样生长因子1受体;甲状腺功能;甲状腺结节;甲状腺相关眼病
胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是1957年首次发现的一种具有促进物质代谢和细胞分裂等功能的细胞增殖调控因子[1]。以前的研究证实,IGF-1与多种疾病发生、发展相关(包括心血管疾病、癌症及骨质疏松等)[2-3]。近年来有实验室证据表明,IGF-1及其IGF-1受体(IGF-1 receptor,IGF-1R)在甲状腺相关疾病的形成和发展方面也起到了重要作用[2,4]。现就IGF-1及IGF-1R在甲状腺相关疾病中的表达及意义进行综述。
1IGF-1及IGF-1R的结构及表达
IGF-1是胰岛素样生长因子家族中的一员,因与胰岛素具有45%~50%同源性序列而得名;人类IGF-1基因为单链蛋白,是一种小的肽类激素,其编码的成熟蛋白质相对分子质量为7649,包含70个氨基酸,其中1~29氨基酸段与胰岛素B链相似,42~62氨基酸段与胰岛素A链相似[5]。IGF-1R是由α、β两个亚基构成的α2β2四聚体跨膜受体,与胰岛素受体同属于酪氨酸激酶受体家族成员;α亚基是IGF-1的结合部位,β亚基具有内在的酪氨酸激酶活性;血液循环中IGF-1主要来源于肝脏,其在骨骼肌、心脏等也有表达,通过自分泌和(或)旁分泌的方式发挥作用;在血清中,75%~90%的IGF-1为包括IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)3及酸不稳定亚单位在内的三元复合物,以游离形式存在的IGF-1只占一小部分[6]。
2IGF-1的生物学作用
IGF-1能增强胰岛素的作用,阻碍脂解作用并促进脂肪生成[7];同时还能降低血清中脂质相关的氧化应激水平[5]。IGF-1是胰岛β细胞生长、发育及维持的重要调节因子[8]。在心血管系统中,生长激素(growth hormone,GH)/IGF-1轴能够刺激心脏的生长,调节心肌收缩力及全身血管阻力[9]。近期有研究发现,IGF-1在人类自然杀伤细胞的生长和细胞毒性方面起正向调节作用[10]。此外,IGF-1与IGF-1R结合后激活胰岛素受体底物1,有促进细胞增殖的作用;IGF-1及IGF-1R不仅与正常细胞的增殖以及器官的生长和发育相关,还与肿瘤的形成、发展、侵入和转移密切相关;在很多肿瘤中都能检测到IGF-1R表达增加,其水平降低可导致大量肿瘤细胞凋亡[11]。IGF-1与IGF-1R结合启动磷脂酰肌醇3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶信号途径和膜受体酪氨酸蛋白激酶信号途径两条信号转导途径[12-13];已证明这两条信号途径参与上调细胞周期关键蛋白,最终导致Pb蛋白磷酸化、转录因子E2F后续释放及下游靶基因表达,从而抑制肿瘤细胞的凋亡并促进细胞增殖[14-15]。近年来的研究表明,IGF-1及IGF-1R在甲状腺相关疾病的发生和发展中也起到了重要的作用[2,4]。
3IGF-1及IGF-1R与甲状腺相关疾病
3.1IGF-1及IGF-1R与甲状腺功能自首次发现甲状腺上皮细胞分泌IGF-1和IGFBP后又分别从人、羊、猪和Fisher大鼠甲状腺细胞系(FRTL5)的甲状腺上皮细胞中证实了自分泌IGF-1的存在[16]。1989年,通过免疫组织化学方法也证实了正常甲状腺上皮细胞中存在IGF-1和IGF-1R;此外,甲状腺滤泡细胞也可以分泌IGF-1和IGFBP,其细胞膜上还存在IGF-1R;甲状腺滤泡上皮细胞合成和分泌的IGFBP可调节自分泌IGF-1的活性,其与IGF-1是甲状腺滤泡细胞生长和分化的重要自分泌生长因子[17]。2001年,Clement等[18]观察发现,高表达IGF-1和IGF-1R的转基因小鼠血清中IGF-1水平轻度升高,反馈性使促甲状腺激素水平下降,提示转基因小鼠体内IGF-1和IGF-1R在某种程度上刺激了甲状腺的功能。由于IGF-1通过与IGF-1R结合发挥作用,因此IGF-1过量结合IGF-1R则可能会导致甲状腺细胞的增生和分化[4]。一项研究也证实,IGF-1能够刺激蛋白质和DNA的合成,并且促进甲状腺细胞的增生和分化[19]。Eke Koyuncu等[20]对78例受试者进行的研究显示,与正常对照组相比,甲状腺功能减退(甲减)组与亚临床甲状腺功能减退(亚甲减)组血清IGF-1水平显著降低;与甲状腺功能亢进(甲亢)组及亚临床甲状腺功能亢进(亚甲亢)组相比,甲减组与亚甲减组血清IGF-1水平显著降低。同样,Akin等[21]观察到,与正常对照组相比,亚甲减患者的GH/IGF-1轴受到了影响,其血清IGF-1水平显著降低;而亚甲亢组与对照组相比其IGF-1水平没有受到影响。由此推断,GH/IGF-1轴功能的异常影响了甲减及亚甲减患者,通过左旋甲状腺素治疗可以改善GH/IGF-1轴的异常情况。Kursunluoglu等[22]进行了一项对甲状腺功能不全患者IGF-1和IGFBP-3基因多态性的研究,这项研究调查了IGF-1(CA)19和IGFBP-3e202A/C基因多态性在甲减和甲亢患者中出现的频率,以及这些多态性基因在甲状腺功能方面可能起到的作用;研究囊括了37例甲亢患者、76例甲减患者及50例健康受试者;结果表明,IGF-I(CA)19和 IGFBP-3e202A/C基因多态性可能是甲减发生的危险因素。
3.2IGF-1及IGF-1R与甲状腺良恶性结节甲状腺结节是临床常见疾病,流行病学调查显示,碘充足地区1%的男性和5%的女性在触诊中发现甲状腺结节;应用高清晰度超声检查,在随机选择的人群中,甲状腺结节的检出率高达19%~67%,其在女性和老年人群中更为多见;甲状腺结节有良恶性之分,超声检查甲状腺结节的目的一般为排除或发现甲状腺癌;甲状腺癌在甲状腺结节中的发现率是5%~10%,根据性别、年龄、放射接触史、家族史和其他因素的不同,其发现率各异[23]。在甲状腺滤泡细胞中IGF-1合成的增加以及在良恶性甲状腺细胞中IGF-1R的存在都表明了IGF-1在甲状腺的生长和结节的形成方面发挥了一定作用[24]。高IGF-1浓聚物在甲状腺细胞株中有促有丝分裂的效应,因此增加了甲状腺细胞的数量[25]。在过量表达人类IGF-1和IGF-1R的转基因鼠中,已经表明甲状腺肿大是由于滤泡状管腔区域的增加;此外,在这些转基因鼠中还观察到了血清中促甲状腺激素的降低[18]。在人类中,多结节性甲状腺肿人群组织特异性IGF-1水平高于正常对照组[26]。Ersoy等[27]对可触及甲状腺肿的学龄儿童的甲状腺激素、IGF-1、IGFBP和人体测量营养指标之间的相互作用进行的研究表明,与健康对照组相比,可触及甲状腺肿的儿童IGF-1水平降低,而IGFBP-3及IGFBP-1水平差异无统计学意义。肢端肥大症常与甲状腺结节的出现有一定关联,但是其确切机制还存在争议[4,28]。患有肢端肥大症的患者与正常健康的个体相比,其甲状腺血管数量增加,并且甲状腺及结节的大小与疾病的活动性和持续性相关[29]。Tita等[28]观察发现,在肢端肥大症患者中甲状腺癌有相对较高的发病率,指出血清中高IGF-1水平在甲状腺肿瘤的发生、发展过程中起到了一定的作用。也有一些研究观察到,甲状腺肿瘤组织与周围正常组织相比较,甲状腺冷结节中的IGF-1的水平较低;在进一步的研究中发现,甲状腺癌组织中IGF-1水平的表达显著高于对照组,表达水平的增加表明在甲状腺癌演进的过程中,过量表达的IGF-1刺激了IGF-1R的上调,这反过来导致了甲状腺细胞异常的增生及分化,并最终导致甲状腺癌的发生[2]。Poulaki等[30]研究表明,在甲状腺癌中IGF-1还发挥着其他作用,即通过刺激内皮生长因子的表达来调节血管生成的活性。Liu等[2]通过放射性核素扫描对随机筛选的56例甲状腺结节患者及18例正常对照成人进行的研究表明,IGF-1可能并没有参与甲状腺热结节和囊性冷结节的发展,其可能在甲状腺实性冷结节的发病机制方面起到了显著的作用。近期Liu等[4]进行的一项研究表明,与正常对照组相比较,IGF-1和IGF-1R蛋白的表达、IGF-1信使RNA的表达在患有滤泡状腺瘤、甲状腺肿及乳头状甲状腺癌患者的甲状腺组织中增高;此外,乳头状甲状腺癌样本表明,与滤泡状腺瘤及甲状腺肿比较,IGF-1和IGF-1R蛋白的表达及IGF-1信使RNA的表达显著增高。由此可以推测,在组织中增加的IGF-1与其他因素协同作用(如雌激素、促甲状腺激素等),通过自分泌和(或)旁分泌作用方式来促进甲状腺细胞的异常增殖,最终导致不同类型甲状腺结节的形成。
温室一般高4.5~12.0 m,不同的功能按0.5 m的倍数增加,温室的跨度分为9.6 m、10.8 m和12 m,温室的开间距离分为4 m、8 m和12 m。应考虑场地大小、区域划分、使用功能等不同因素,合理选择温室跨度及开间的模数及个数。温室大多采用主体钢架,其寿命可以达到15 a之久。
在Java程序设计里,线程的产生和运行都是通过Thread类来实现的。产生Thread类的对象是产生线程的唯一方法。Thread类定义了许多方法,帮助运行和处理线程,常用的方法如表1所示。
3.3IGF-1及IGF-1R与甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)TAO是一种器官特异性自身免疫性疾病,为眼科临床常见病之一,其发病率目前已居眼眶病之首,男女发病比率约为1∶5.3[31]。TAO是一种与毒性弥漫性甲状腺肿(Graves′disease,GD)相关的自身免疫性疾病,约有20%的患者在诊断为GD的同时就已经出现了眼病;约有25%的TAO患者只有眼部表现,却没有任何甲亢的系统表现[32]。TAO主要累及眼眶脂肪组织及眼外肌,其最主要的临床表现为透明质酸生成增多导致的眼球突出和眼外肌纤维化,大部分患者眼部临床症状较轻,但严重者可导致视力下降,甚至失明[33]。TAO的治疗除了应用传统的抗甲状腺药物、碘放射治疗等来对甲状腺功能进行控制,严重者往往还需要应用激素、免疫抑制剂,甚至球后放疗和眼眶减压术等措施来进行治疗,但几乎所有的治疗方案都不能够逆转眼眶组织的改变[32]。由于TAO发病机制至今尚不明确,目前仍缺乏高效的治疗策略。促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)在TAO和GD发病机制方面的重要性已经非常明确;除TSHR外,还有许多因素在甲状腺的生长及功能方面起作用,胰岛素样生长因子即为其中的一员[34]。IGF-1R代表了另一种与TAO、GD致病相关的自身抗原。有研究显示,在共聚焦显微镜下,IGF-1R与TSHR聚集在眶周成纤维细胞和甲状腺细胞的核周及细胞质中,在对TAO患者眶周组织的检查也表明这两种受体在细胞膜上也有着相同的区域,这意味着在眶周成纤维细胞和甲状腺细胞内2个受体是相互结合在一起的功能性复合物[35]。特别是,IGF-1Rβ与TSHR 可以在眶周成纤维细胞和人类甲状腺上皮细胞中形成免疫共沉淀;功能性TSHR与IGF-1R也在纤维细胞和来自单核细胞系的CD34+骨髓衍生细胞中被找到[36]。因此,其可能解释迄今为止单独归因于TSHR的一些功能。眼眶部脂肪组织是TAO主要累及的部位之一,一些调查表明,IGF-1/IGF-1R 信号途径中磷脂酰肌醇3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶分支对于脂肪细胞的分化有重要的影响[37]。IGF-1通过激活由Shc/Grb2途径介导的丝裂细胞活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶途径刺激3T3-L1前脂肪细胞的增殖[38]。Zhao等[39]调查了TAO基础上IGF-1在眶周脂肪衍生间质细胞中的作用及其信号机制,结果表明IGF-1通过刺激TAO 眶周脂肪衍生间质细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞来促进脂肪组织扩张及脂肪堆积;此外,还证实了IGF-1通过激活IGF-1R和磷脂酰肌醇3-激酶途径上调过氧化物酶增殖物激活受体γ的蛋白表达来增强TAO 眶周脂肪衍生间质细胞的脂肪形成。这些结果表明,IGF-1是TAO 眶周脂肪衍生间质细胞增生前或者脂肪组织生成前的影响因素,抑制IGF-1R活性或者阻断IGF-1与IGF-1R的结合可能是治疗TAO的潜在靶点。通过阻断眶周脂肪衍生间质细胞的分化,能够避免由眶周脂肪组织体积增加而导致TAO的典型临床表现。
4小结
IGF-1及IGF-1R不仅与心血管疾病、免疫系统疾病、肿瘤等多种疾病的发生、发展相关,越来越多的研究表明,IGF-1及IGF-1R与甲状腺功能、甲状腺良恶性结节及TAO的形成及发展也有着密切的联系。但目前的研究大多数仅限于IGF-1及IGF-1R与甲状腺相关疾病的相关性研究,相关的具体发病机制目前还未阐明,尚需要进一步深入地研究探讨。
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Expression and Significance of IGF-1 and IGF-1R in Thyroid Related Diseases
ZHAOChun-hui1,SONGGuang-yao2,WEILi-min2.
(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofInternalMedicineofHebeiMedicalUniversity,DepartmentofEndocrinologyofHebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)
Abstract:Insulin-like growth factor 1(IGF-1),a kind of cell proliferation regulatory factor,can promote metabolism and cellular fission.IGF-1 is mainly produced by the liver,and plays its role through autocrine and/or paracrine.IGF-1 is not only involved in normal cell proliferation,apoptosis,and growth and development of organs,but also closely related to tumor formation,development,invasion and metastasis.In recent years,studies have shown that IGF-1 and IGF-1 receptor(IGF-1R) play an important role in thyroid-related diseases,which may become a potential target for clinical treatment.
Key words:Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor 1 receptor; Thyroid function; Thyroid nodule; Thyroid associated ophthalmopathy
doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.010
中图分类号:R581.3; R581.9
文献标识码:A
文章编号:1006-2084(2015)03-0409-03
收稿日期:2014-02-20修回日期:2014-08-08编辑:辛欣