神经调节蛋白对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

神经调节蛋白对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

周芹综述王龙审校

作者单位： 430000湖北省武汉大学人民医院麻醉科

根据表2，我们可以看出实证分析的结果与理论模型基本相一致。汇率升值降低企业加成率和边际成本，从而降低企业出口价格，其中汇率变动对出口价格的影响只有15%来自于对加成率的影响。垂直专业化水平增加同时提高了加成率和边际成本的汇率弹性，从而提高了出口价格的汇率弹性，并且垂直专业化对出口价格汇率弹性的影响也主要来自于边际成本方面。

通信作者： 王龙，E-mail:wanglongwhu@163.com

【关键词】心肌缺血；再灌注损伤；神经调节蛋白；心肌保护

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.031

收稿日期：(2015-03-24)

心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，I/R)是溶栓、介入手术或心脏外科手术术后心肌细胞坏死、心功能不全的主要病理基础，表现为缺血心肌组织恢复血液灌注后，其代谢紊乱、功能障碍，结构损伤更加加重。其中钙超载、心肌细胞能量代谢障碍、炎性反应、氧化应激、内质网应激、微血管内皮损伤等病理生理过程参与其发生。研究者们早期证实，通过缺血预处理或后处理主动干预均有良好的心肌保护效应，随后又发展为药物的预处理及后处理。

心肌I/R的机制复杂，随着对其病理生理基础研究越来越深入，具有下效应的措施可发挥心肌保护作用，包括减少细胞因子的释放，抑制急性炎性反应，改善冠状动脉内皮功能与微血管内皮损伤，减轻氧化应激与内质网应激，减轻钙超载与线粒体功能障碍，激活再灌注损伤补救激酶(RISK)途径等。

王莽史建国三年（公元11年）河水在魏郡元城（今河北大名东）以上决口，洪水泛滥了近六十年，到东汉明帝永平十二年（公元69年），经过王景治河后，出现了一条新河道，即《水经注》以及唐代《元和郡县志》里的黄河。这条黄河已较西汉大河偏东，经今黄河和马颊河之间至利津入海。这条大河稳定了六百多年，其间当然也有多次决口，但无大的改流。直到唐朝末年开始在河口段有部分河段改道。[10]（邹逸麟，1980，黄河下游河道变迁及其影响概述）宋朝初年，棣州（今山东惠民、滨县一带）境内“河势高民屋殆逾丈”。

有肺部疾病病史的患者罹患腹部疾病，须手术治疗时，其手术危险性及术后并发症明显高于普通患者，其中肺部感染尤为突出。一旦术后肺部感染，轻者易导致支气管阻塞、肺不张等严重并发症，重者可因痰液淤塞喉部而引发窒息，导致生命危险。我科对肺部疾病择期上腹部手术患者进行强化呼吸运动训练取得了较好效果，现报道如下。

神经调节蛋白(neuregulin，NRG)是神经调节素家族成员之一，早期在神经系统相关研究中受到较多关注。其中NRG-1对调控心脏胚胎发育、维持细胞结构功能起重要作用，近年渐有证据表明NRG-1可与其酪氨酸激酶受体(ErbBs)结合进而发挥抗炎、调节细胞生长、抑制凋亡、促血管新生等多层效应，具有广泛的心血管保护作用[1]。短期静脉给予重组人NRG-1(rhNRG-1)治疗慢性心力衰竭患者的II期临床试验结果提示，rhNRG-1可增加心输出量、射血分数，降低肺动脉楔压、外周血管阻力，改善心功能。此外亦有临床试验证实短期rhNRG-1治疗较为安全且患者耐受良好[2，3]，均提示NRG-1临床运用安全前景良好。其重要的心血管效应是否能激活相应的信号传导通路从而减轻缺血再灌注损伤，改善心功能值得我们关注与探索。下面就NRG-1在I/R中可能发挥的保护效应展开以下综述。

1NRG-1与心血管系统

NRG-1特异性表达在成年心脏微血管内皮细胞中，其受体ErbB2、ErbB4分布在心房和心室肌细胞，ErbB3则在心内膜垫有表达[4，5]。靠近心肌细胞的内皮细胞合成并释放NRG-1作用于心肌细胞上的受体发挥旁分泌效应，参与心肌细胞增殖和发育，促进心肌细胞结构完整与有序排列，具有直接保护作用。早期研究发现NRG-1及其受体ErbB的敲除或是突变可影响心肌胚胎发育中肌小梁结构和功能的完整[6]，心脏瓣膜也会发生缺陷。在体及离体实验，发现给予NRG-1干预可以上调心肌梗死大鼠心脏以及阿霉素诱导的心肌细胞中肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的表达从而保护心肌细胞[7，8]，促进梗死区周边心肌细胞增殖，减小梗死面积，改善心功能[9]。

2NRG-1与I/R后急性炎性反应

心肌细胞缺血再灌注后，不可避免的激发炎性反应，导致炎性细胞、炎性因子和炎性介质的级联反应、相互作用，从而引起细胞损伤和心脏微血管损伤，因此抗炎是心肌保护的一条重要途径。有研究证明NRG-1/ErbBs 可调节神经免疫和体液免疫，具有抗炎抗氧化的作用[10~12]。Mencel等[11]研究发现NRG-1可使脂多糖诱导下神经胶质细胞分泌的TNF-α和IL-6分别下降33%和80%。新近的研究表明[12]，NRG-1干预可以通过减少循环和脑部促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1α及CLCX10的水平，同时增加抗炎因子IL-5和IL-13的水平，成功改善实验性脑型疟疾大鼠的存活率。NRG-1/ErbBs 对局部或血液循环中炎性因子的抑制作用，似可拮抗I/R过程中产生的炎性反应对心肌的不利影响。

3NRG-1与I/R后冠状动脉内皮损伤

冠状动脉内皮细胞功能在缺血心肌损伤中的重要性越来越引起研究者们重视，I/R过程中由于各种趋化因子的作用中性粒细胞可被激活，并与血管内皮细胞黏附产生氧自由基、髓过氧化物酶及各种炎性因子等，另外冠状动脉内皮细胞释放内皮素等血管活性物质促使冠状动脉收缩，不仅导致微血管机械性阻塞产生无复流现象(缺血再灌注时，部分或者全部缺血组织不出现血液灌流的现象)，并且使周围的心肌细胞发生损伤或坏死[13]。研究表明，短暂的冠脉缺血再灌注会导致冠状动脉内皮细胞功能的急性损伤[14]。有关NRG-1对微血管内皮细胞的研究发现血管内皮细胞表达ErbB受体，其配体NRG-1可促细胞增殖，减少凋亡[5，15]，在维护内皮功能、促进血管新生中发挥重要作用。其中NRG-1/ErbB2在心肌细胞分化与增殖以及出生后心肌细胞的再生中起到不可或缺的作用[16]。NRG-1在动脉粥样硬化病变中表达增加，参与正常及缺血损伤中血管的生成[7，17~19]。在缺血心肌局部干预的研究结果亦发现，NRG-1增加缺血心肌新生血管及微血管标志物α-SMA+、caveolin-1+密度[9]。NRG-1与心肌细胞膜上的ErbB受体结合，活化具有转录激活功能的蛋白质，进而通过旁分泌刺激上皮细胞分泌VEGF，后者与其受体结合产生生物学效应，促进血管再生。这样看来NRG-1对冠状动脉内皮细胞的作用，很可能通过改善微血管的功能减轻I/R后的内皮细胞及周围心肌细胞损伤。

The number of perioperative myocardial infarctions were not different in groups of OO and EP with signi ficant invasiveness of open surgery.

4NRG-1与I/R后氧化应激与内质网应激

再灌注后产生的活性氧(ROS)的具有高反应性，能氧化细胞中的大多数生物分子，从而导致细胞功能障碍。最初产生的主要活性氧是超氧阴离子自由基，是主要的氧化剂，能直接氧化各种生物分子，造成心肌细胞损伤。有研究表明，活性氧簇可以激活心肌内皮细胞NRG-1beta/ ErbB4旁分泌信号通路，减少过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡[20]。

15Russell KS,Stern DF,Polverini PJ,et al.Neuregulin activation of ErbB receptors in vascular endothelium leads to angiogenesis[J].Am J Physiol,1999,277(6 Pt 2):H2205-H2211.

5NRG-1与I/R后钙超载与线粒体功能障碍

I/R过程中，由于心肌缺血缺氧，质膜Ca2+输送的改变导致心肌细胞内的Ca2+增加，加剧了再灌注损伤，加之能量供应失衡，钙泵作用的减弱，进一步增加胞内钙浓度，促进I/R后细胞死亡。在培养大鼠心室肌细胞中加入NRG-1 的研究证实NRG-1/ErbBs可增加肌浆网钙回收、钙瞬变，上调肌浆网钙泵和受磷蛋白的表达，参与了心肌细胞钙稳态的调节[23，24]。

线粒体是氧化磷酸化产生ATP的重要细胞器，其结构的多各组分与I/R的各个环节都有密切关系，如非特异性线粒体通透性转换孔(MPTP)，内膜上的电子传递链，以及线粒体钾离子通道和抗凋亡Bcl-2蛋白家族等均在I/R中发挥重要作用。I/R后线粒体大量ROS产生，攻击线粒体膜系统，脂质过氧化破坏心磷脂，细胞色素C 释放导致膜结构破坏[25]，ROS的增加也使得MPTP开放造成线粒体内钙超载，两者相互作用、恶性循环，加剧心肌病理损伤。NRG-1/ErbBs 对线粒体功能的改善效应先后在雪旺细胞、骨骼肌细胞被发现[26，27]，此后有学者发现NRG-1干预可改善大鼠的线粒体功能，表现为增加线粒体膜电位，抑制细胞色素C 释放，增强ATP 酶活性，改善线粒体呼吸功能[28]。因此我们有理由相信通过NRG-1的干预可以改善I/R后心肌钙稳态的失衡，减轻细胞线粒体功能障碍。

6NRG-1与再灌注损伤补救激酶(RISK)途径、JAK/STAT通路

近年来，随着缺血再灌注损伤分子机制的研究不断深入，再灌注损伤补救激酶(RISK)通路在缺血再灌注损伤中的保护作用已逐渐明确，包括磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)。有研究表明，RISK通路中的磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/内皮型-氧化氮合酶(PI3K-Akt-eNOS)信号通路介导了缺血后处理减轻心肌缺血再灌注损伤的作用[29]。与PI3K一样，ERK1/2可以刺激促生存信号的生成，由一系列细胞外因子激活，参与包括细胞增殖、分化和细胞存活等生理过程[30]。当细胞发生缺血再灌注时，这些激酶被激活进而抑制线粒体膜通透性转换孔的开放，减少细胞凋亡和坏死，在心肌再灌注损伤中起着极为重要的保护作用。学者们先后证实了NRG-1诱导心肌细胞中ErbB受体发生构象改变，进而活化PI3K/Akt和MEK/ERK1等多种下游信号通路。Baligad等[31]最开始在新生大鼠心室肌细胞体外实验中证实，NRG-1可调控心肌细胞心房利钠肽(ANP)的分泌和肌小节F肌动蛋白的聚合，该作用可被PI3K 特异性抑制剂LY294002、wortmannin和ERK特异性抑制剂PD-098059拮抗。另有多个研究亦发现利用NRG-1可介导PI3K/Akt途径减轻心肌缺血再灌注损伤，减小梗死面积[32，33]。一些证据表明ErbB2通过ERK1/2途径，在心肌细胞肥大，调节肌小节的合成和排列等方面起重要作用。在培养的心肌细胞中，抑制ERK1/2会导致肌丝排列紊乱，抑制ErbB2受体有同样的结果。

17Hedhli N,Dobrucki LW,Kalinowski A,et al.Endothelial-derived neuregulin is an important mediator of ischaemia-induced angiogenesis and arteriogenesis[J].Cardiovasc Res,2012,93(3):516-524.

实验1加速比是衡量算法串行处理和并行处理效率的一项重要指标，本文计算了处理表1中不同大小数据集的加速比，实验使用单个节点的Hadoop集群即一个主节点和一个从节点的情况代替算法串行处理时间的近似值。由图7的结果可以看出，随着数据规模的逐渐扩大，算法的加速比性能越来越好。

8Liu YQ,Yang M,Duan CH,et al.Protective role of neuregulin-1 toward doxorubicin-induced myocardial toxicity[J].Genet Mol Res,2014,13(2):4627-4634.

综上所述，NRG-1的多重生物学效应，以及其在心脏微血管与心肌细胞之间信号转导起着重要作用[38]，加之可调控RISK通路和JAK/STAT通路，可满足全面激活内源性心肌保护机制的多靶点多效应要求，又有II期临床证实NRG-1可改善慢性心力衰竭患者心功能，临床运用安全耐受性好。以NRG-1干预，能同时触发多种机制达到预防心肌缺血再灌注损伤，是一种有潜力的心肌保护因子。然而，NRG-1对I/R的多重保护效应，其应用的有效性与安全性，以及下游通路的激活，是否还存在其他内源性或外源性的保护作用，这还需要进一步更深入的研究。

参考文献

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在 《苏州市城市规划区河网水系总体规划》基础上，坚持河道分级管理、分级整治的原则，对全市河道进行全面摸底，制定《农村河道疏浚整治规划》。同时，加强农村河道的日常管理和定期疏浚。自2006年起，农村河道疏浚整治要求每村完成土方1万m3，并同步实施岸坡整治、堤防达标、桥闸整修、绿化种植任务。

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收集本院有完整资料的39例锁骨远端骨折患者，其中钩钢板固定（钩板组）18例，解剖锁定板联合喙锁缝线固定（复合组）21例。两组患者一般资料详见表1，其在性别、年龄、侧别及受伤至手术时间等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

6Gassmann M,Casagranda F,Orioli D,et al.Aberrant neural and cardiac development in mice lacking the ErbB4 neuregulin receptor[J].Nature,1995,378(6555):390-394.

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近年人们对I/R的机制在分子水平上有了更深的了解，针对细胞内外的蛋白酶体系已成为新的潜在治疗途径。I/R后氧化应激与胞内钙超载可激活细胞内外蛋白酶体系，降解细胞外基质，破坏心肌亚细胞结构完整性，其代谢及降解产物也会加重I/R损伤[37]。蛋白酶体在I/R后的心肌细胞损伤及凋亡扮演重要角色，包括钙蛋白酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)，其中MMPs是许多细胞活动重要的调节剂，促进I/R损伤后病理发展过程。研究显示MMP-2，MMP-9在缺血再灌注损伤后表达均有增加。心肌梗死患者再灌注早期血浆MMP-2、MMP-9水平即升高。大鼠心肌缺血再灌模型在使用MMPS抑制剂后，尤其是MMP-2，缺血性损伤相关指标(肌酸激酶等)均有减轻。NRG-1作为有前景的内源性心肌保护因子，对I/R后蛋白酶体系的激活是否有作用，这些都值得研究者们更广更深入的探索。

我国北方在建设等过程中不仅加大了对城市建设的力度，同时也加强了对公路交通的重视。北方公路在长期使用过程中极易出现翻浆现象，一旦出现该现象，不仅对公路、路基产生极大破坏，同时也严重影响该路段的正常使用，极易出现翻车等交通事故，是对我国公共财产和驾驶者人身安全产生极大威胁的主要形式之一。据不完全统计，我国北方公路出现的各类病害中，翻浆现象占据其中的70%以上，基于此，为了提升北方公路整体使用效率和安全性，必须及时对翻浆现象基本原理加以掌握，为翻浆现象分析及决策精确度的提升提供理论基础。

9Formiga FR,Pelacho B,Garbayo E,et al.Controlled delivery of fibroblast growth factor-1 and neuregulin-1 from biodegradable microparticles promotes cardiac repair in a rat myocardial infarction model through activation of endogenous regeneration[J].J Control Release,2014,173(10):132-139.

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内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。如果内质网功能紊乱，错误折叠的蛋白质累积时，细胞通过一系列信号转导途径，对其进行应答，这些反应被统称为未折叠蛋白质应答(unfolded protein response，UPR)。I/R 与活性氧和促炎细胞因子的生成有关，而这两者都会诱导UPR的凋亡前途径，促使细胞凋亡[21]。体外实验研究发现NRG-1可降低丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶水平，调节内质网应激(降低CHOP和GRP78蛋白水平)，减少过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡，起到心肌保护作用[22]。由以上可以推测NRG-1对I/R后心肌的保护也可能通过抗氧化应激与调节内质网应激方面起效。

16D'uva G,Aharonov A,Lauriola M,et al.ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation[J].Nat Cell Biol,2015,17(5):627-638.

此外，研究发现缺血再灌注的心肌保护作用还存在RISK信号通路之外的生存激活因子增强途径，即JAK/STAT通路介导的心肌保护途径，参与缺血再灌注中细胞应激、生长、增殖、分化和凋亡等多种效应。该途径可调控基因转录和表达，合成新生的效应蛋白进而产生延迟心肌保护作用[34]。有研究发现NRG1在大鼠脑缺血再灌注损伤中可激活JAK/STAT通路抗细胞凋亡发挥神经保护效应[35]。在心脏离体灌流模型的器官保存液中加入rhNRG1，发现其有增加Akt、ERK、STAT3磷酸化作用，从而改善心功能[36]。由此可见，I/R后使用NRG1干预，调控JAK/STAT信号通路的效应有可能被激活，且进一步扩大心肌保护效应。

18Xu G,Watanabe T,Iso Y,et al.Preventive effects of heregulin-beta1 on macrophage foam cell formation and atherosclerosis[J].Circ Res,2009,105(5):500-510.

（4）如果在进浆量很大的情况下，注浆压力始终未能升高，则要对浆液的浓度进行调整，缩短其凝胶的时间，以较小的泵量和降低的压力进行注浆，确保浆液能够停留在岩层裂隙当中；个别情况下也可进行间歇注浆，但要控制好停顿的时间，不可超出凝胶的时间。

19Clement CM,Thomas LK,Mou Y,et al.Neuregulin-1 attenuates neointimal formation following vascular injury and inhibits the proliferation of vascularsmooth muscle cells[J].J Vasc Res,2007,44(4):303-312.

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由表1 可知，曲料生长过程中，水分逐渐递减，蛋白酶活力前期随着菌丝生长，酶活力增加，在培养28～32 h时达到最高，之后水分递减，酶活力也随之下降。

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公共服务提供凭空想象，认为是做好事，并非当做本职工作和责任，这难以让民众信服。公共服务如何得民心、惟民众是，需要有科学、合理，以民众为导向的公共服务种类，政府在担当公共服务提供者的同时需要全盘考虑、精心研究，需要专门的智库，智库提出的策略势必起到明显效果，因此政府组建专门公共服务创新智库势在必行，在为其提供充足经费，使其拥有话语权的同时，时刻监督智库进展，此时的智库定能为政府提供最具时效性、实用性和可行性的创新政策，最大限度地造福人民，同时政府也要鼓励支持民间智库和相关非政府组织的发展，使其也能为政府、为国家、为人民提供创新政策。

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在公路施工安全事故的发生过程中，可以发现施工中的各类因素都可能引发安全事故，本文分析的安全事故形成原因主要包括以下方面：

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由于青少年处于叛逆期，对事情没有判断正误的能力，容易冲动急躁，盲目追求独特个性，对于他人的建议不听从，只想着彰显自己的个性，而且对事物都很敏感，如果不给予正确的健康指导，会使其产生焦躁现象，从而影响其行为规范，做出冲动的事情，对于家长教师以及学生之间的交流，沟通不顺都会对学生产生刺激，从而使学生变得脆弱、不自信。

31Baligad RR,Pimental DR,Zhao YY,et al.NRG-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. Role of PI-3-kinase, p70(S6K), and MEK-MAPK-RSK[J].Am J Physiol,1999,277(5 Pt 2):H2026-H2037.

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