人工永久起搏器置入术围术期的抗凝抗栓治疗

王占启，张 芳，张兰芳(综述)，贾辛未(审校)

(河北大学附属医院心血管内科，河北保定071000)

随着起搏工程技术的进步及对心律失常机制认识的不断深入，人工永久心脏起搏器的适应证不断扩展，除了经典的对病态窦房结综合征和房室传导阻滞患者有肯定的治疗效果外，一些非心动过缓性疾病如:肥厚性心肌病、长QT综合征、心房颤动、神经源性晕厥、重度心力衰竭等被列为起搏器的新适应证［1］，使越来越多的患者从起搏器中受益。然而，在需要置入人工永久起搏器的患者中有相当一部分患者因心房颤动、换瓣术后或置入支架正在或需长期服用抗血栓药物，如华法林、阿司匹林、氯吡格雷等，而置入起搏器作为一项有创性的治疗技术，出血及囊袋血肿的并发症的发生不可避免。因此治疗上，一方面要尽可能避免出血及血肿的发生，另一方面又要最大程度避免血栓形成，这使临床医师经常面对两难选择，尤其是对高危患者。现就近年来不同情况患者置入永久起搏器术前、术后时抗栓/抗凝治疗的现状综述如下。

1 服用华法林患者围术期的抗凝治疗

1.1 华法林围术期抗凝治疗临床研究 为预防或治疗血栓栓塞的并发症，越来越多的患者正在或需要长期服用抗凝药物(华法林)，其中最主要的适应证为心房颤动和人工心脏瓣膜置换术后［2］，其他较少见的情况还包括:左心室收缩功能减低、肺栓塞、深静脉血栓形成等。其中一部分患者因心律失常需安装起搏器治疗，在这些患者中，中断抗凝治疗可能增加血栓的风险，相反的继续抗凝治疗可能增加手术后出血的发生率。

Goldstein等［3］是早期进行这方面研究者之一，在对37例需要置入起搏器患者的研究中发现，持续服用华法林的患者，无论切口相关的并发症与非切口相关并发症与停药组相比差异无统计学意义;Al-Khadra［4］报道了类似的结论:47例患者平均国际标准化比值(international normalized ratio，INR)2.3(1.5～3.1)，仅1例患者出现囊袋血肿。最大的观察研究来自Giudici等［5］在1025例需要置入起搏器的患者中，470例患者持续服用华法林治疗平均 INR 2.5(1.5～7.5)，结果显示持续服用华法林的患者出血并发症与对照组比较差异无统计学意义。

Kearon和Hirsh［6］的研究建议手术前可中断口服抗凝药物，而以静脉肝素或低分子肝素替代治疗;另一些研究认为，在一些小的或低危险的手术时(如牙科手术、白内障手术、滑膜腔手术、上消化道的内镜检查等)不需要停用口服抗凝药［7］。Larson等［8］的报道认为应严密检测 INR，中等强度的口服抗凝(INR 1.5～2.0)预防血栓的发生是安全、有效的。

1.2 指南推荐及存在争议 2008年美国心脏病学会和美国心脏协会心脏瓣膜病患者的抗凝治疗指南中推荐起搏器围术期应用静脉肝素替代治疗［9］。然而，有研究认为围术期静脉应用肝素替代明显增加了出血的风险［10-11］，而继续服用口服抗凝药并不增加出血的发生率［4］目前这种争论依然存在。

Tolosana等［12］进行的一项前瞻性、随机对照研究，对101例高危血栓患者置入或更换起搏器的患者进行了对比分析，101例患者被随机分为肝素替代组和持续口服抗凝药组，肝素替代组术前4 d停用华法林，而后静脉应用肝素使INR达到2.0左右，术前6 h停用肝素，术后口服华法林，24 h开始应用静脉肝素，INR≥2.0时停用。另一组持续口服华法林，检测INR保持在(2.0±0.3)。研究发现，两组囊袋血肿的发生率差异无统计学意义［7.8%(4/51)比8.0%(4/50)，P=1.00］。但肝素替代组住院时间明显延长［5(4～7)d比2(1～4)d，P＜0.001］。结果认为:起搏器置入术前华法林持续口服应用同肝素替代治疗同样安全、有效，而且未停用华法林组住院时间明显缩短。

而Chen等［13］对109例机械瓣膜病服用华法林需要安装起搏器的患者进行了研究，得出了类似的结论，但更强调术后尽早应用口服抗凝药物。该研究中51例患者至少术前3 d停服华法林，58例患者华法林停服不足3 d或持续应用。结果华法林停服不足3 d或持续应用的出血发生率显著高于至少术前3 d停服华法林组［31.3%(16/51)比8.6%(5/58)，P=0.003］。囊袋血肿发生率术后应用低分子肝素的患者明显升高(60%比17.3%，P=0.032)，该研究认为起搏器置入术前华法林停用3～5 d，然后低分子肝素替代，术前12 h停用，术后尽早应用华法林抗凝，而不是应用低分子肝素，是安全、有效的。

随后de Bono等［14］对英国起搏器围术期抗凝药物的实际应用情况进行了一项问卷调查，调查显示大约89%的患者术前3.7 d停服口服华法林治疗，随后其中58%应用普通肝素替代，40%应用低分子肝素，INR时开始应用肝素抗凝治疗;而仅大约11%患者在围术期持续应用华法林治疗。王靖等［15］对55例口服华法林的患者进行永久起搏器置入术的病历资料进行回顾分析，入选患者分为术前INR≥2.0与INR＜2.0组两组，比较两组出血发生率，得出的结论与前述研究并不一致，研究显示:术前INR≥2.0组(n=10)与INR＜2.0组(n=45)起搏器置入术后出血并发症发生率差异无统计学意义，分别为10.0%和11.1%;起搏器术后无出血并发症患者组(n=49)与出血的患者组(n=6)的术前INR水平差异无统计学意义(1.61±0.40比1.53±0.51，P=0.671)。该研究认为，正在服用华法林进行抗凝药物治疗的患者，起搏器置入患者术前不必停用，一方面可以明显降低因中断华法林抗凝治疗带来的血栓栓塞的风险，另一方面可以使住院时间缩短，减少住院花费。晚近的一项对13个研究的荟萃分析结果发现:术前持续应用口服抗凝、抗栓药物治疗的出血发生率分别为2.8%、3.9%，明显低于肝素替代组14.6%，而血栓的风险接近，也进一步支持这一结论［16］。

1.3 国内华法林围术期常用治疗策略 目前对需华法林抗凝治疗的患者围术期如何调整抗凝方案，国内主要采用两种方法:①围术期继续应用华法林，检测INR，使之控制在2.0左右，术者需技术熟练，避免反复穿刺使出血风险加大，且应用头静脉途径较安全;②术前停用华法林3～5 d，以低分子肝素替代，术前12 h停用，术后根据患者出血风险尽早应用华法林治疗。

2 双重抗血小板患者围术期的抗栓治疗

2.1 双重抗血小板治疗现状 急性冠状动脉综合征患者，尤其是经皮冠状动脉支架置入后需要长时间服用阿司匹林和氯吡格雷，进行双重抗血小板治疗预防血栓形成:药物洗脱支架至少需要应用12个月;金属裸支架或急性冠状动脉综合征患者最少服用1个月［17-19］，期间有许多患者因为合并其他疾病需要进行外科手术治疗。已有研究表明，在服用双重抗血小板治疗时进行手术，如冠状动脉旁路移植术、普通的外科手术或经气管活检等，出血的并发症明显增加［20-22］，尽管起搏器置入手术出血的并发症低于一般的心外科和神经外科手术，但起搏器囊袋出血可能造成严重感染甚至心内膜炎。随着起搏器适应证的扩展，服用双重抗血小板治疗患者比例明显增加:1990～2002年，在需要安装起搏器的患者中仅有0.7%的患者服用双重抗血小板治疗［11］，而在2004～2007年，这一数字增高到16%［23］。起搏器置入是对存在潜在生命危险患者的必要治疗措施，大多情况不允许推迟到双重抗血小板治疗结束，同时短暂的中断抗血小板不被推荐。

2.2 围术期抗血小板治疗策略及存在争议 Przybylski等［24］进行的一项随机的、前瞻性的双中心注册研究，分为双重抗血小板组和单纯服用阿司匹林两组，结果两组出血并发症分别为24.5%(27/194)和16.3%(13/53)，虽然双抗组较单服阿司匹林组出血并发症有增多的趋势，但差异无统计学意义(P=0.0637)。主要的出血并发症(定义为需要输血、手术干预或住院时间延长)较低(3.6%)，且两组相近;次要并发症(皮下血肿、瘀斑)双抗组较高(P=0.015)。研究者建议起搏器围手术期可以不中断双重抗血小板治疗。Dreger等［25］对需置入永久起搏器109例服用双重抗血小板治疗的患者出血并发症进行对比分析，所有患者围术期均继续双重抗血小板药物，发现除研究组手术时间较对照组延长以外，在并发症发生率，尤其是囊袋血肿发生率方面两组比较差异无统计学意义。

而Tompkin等［26］的研究却发现，置入永久起搏器起搏器无论正在服用双重抗血小板治疗，还是仅服用阿司匹林，出血的并发症均较对照组明显增加，研究者认为起搏器围术期抗栓药物的管理，需要术者完整，透彻、全面的理解抗栓、抗凝药物的应用指征，同时根据每个患者的具体情况仔细评估血栓和出血的风险，对于一个低危血栓患者，术前停用抗血小板治疗3～5 d似乎是可选择的，而对于高危血栓患者双重抗血小板治疗应当继续应用。

3 结语

尽管目前起搏器围术期抗凝/抗栓治疗策略仍存在争议，各个中心不完全相同，但需要强调的是，抗凝、抗栓必须遵循个体化治疗原则，而不是一般化的应用:对一些出血发生率很低，或出血较轻微的手术，例如皮肤科手术、简单的牙科治疗，白内障、青光眼等眼科手术，抗凝治疗不需停用;当估计出血风险很大或潜在的后果可能很严重，抗凝治疗则需要调整。较轻的机械性主动脉瓣病变，如果没有危险因素，华法林应术前2～3 d停用，使术前 INR＜1.5，术后24 h重新应用;对于那些高危患者，则需要应用肝素桥接替代治疗。对于INR过高需急诊手术，或出血并发症严重的患者，因大剂量应用维生素K1可导致高凝状态，在紧急情况下应用新鲜冷冻血浆效果更好。

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