IL-23、IL-17在早期不明原因复发性流产中的研究进展

蔡君英(综述)，李慕军(审校)

(广西医科大学第一附属医院生殖中心，南宁530021)

复发性流产是指2次或2次以上发生在妊娠20周之前的妊娠产物或胎儿丢失(体质量＜500 g)。在人群中发病率为2%～4%［1］。其致病原因复杂，且仍有50%流产原因不明，称为不明原因复发性流产。近年来研究发现［2］，母胎免疫失衡与不明原因的复发性流产有很大关系。母胎界面特点是辅助性T细胞(T helper cell，Th)2 免疫偏移伴随着调节性T细胞(regulatory T cell，Treg 细胞)的扩增，免疫细胞分泌各种细胞因子构建了母胎界面复杂的细胞因子网络，维持母胎免疫平衡。若免疫失衡细胞因子网络改变将导致妊娠失败。研究发现［3］，不明原因复发性流产患者白细胞介素(interleukin，IL)23和IL-17较正常妊娠孕妇明显增加。近年来，IL-23、IL-17的增加与母胎界面细胞因子网络改变和流产的关系越来越受到关注。现对IL-23和IL-17在不明原因复发性流产发病机制中所起的作用予以综述。

1 IL-23分子

1.1 IL-23的生物学特征及作用 IL-23分子是由IL-12p40和IL-23p19两个亚基组成的异质二聚体分子:属于IL-12家族，其受体为 IL-23R和 IL-12Rβ1组成的受体复合物［4］。IL-23主要来源于活化的树突状细胞和巨噬细胞，能促进T细胞尤其是CD4+T细胞的增殖，对Treg/Th17平衡有调控作用。IL-23对 Th17细胞的表型、稳定和功能非常重要。Murphy等［5］研究提示，IL-23 缺乏(IL-23p19－/－)的小鼠不易患自身免疫性脑脊髓膜炎和类风湿关节炎。由于妊娠过程是同种半异体移植的成功，是免疫学领域的唯一例外，而不明原因的复发性流产很可能与免疫失衡有关。大量研究发现，在复发性流产组 IL-23明显高于正常妊娠组［3，6-7］。Iwakura和Ishigame［8］在鼠实验中发现，蜕膜组织中IL-23增加能引起胚胎丢失率增加。IL-23通过促进CD4+T细胞分泌炎性细胞因子IL-17而发挥促炎效应，它是Th17细胞扩增和维持存活的因素，通过正反馈回路上调IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子α的表达可能是其机制之一。阻断IL-23或其下游细胞因子IL-17和IL-6可显著抑制炎症进展［9］。Cho等［10］通过 PDTC［核因子 κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)抑制剂］、AG490(酪氨酸蛋白激酶2抑制剂)和LY294002(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B抑制剂)的应用证明了IL-23通过信号转导和转录激活因子(signaltransdueer and activator of transcription，STAT)3、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B和 NF-κB细胞内通路刺激IL-17生成，并且能增强STAT3、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和NF-κB等蛋白的磷酸化。

1.2 IL-23R的组成及意义 IL-23R是一种跨膜蛋白，由IL-12Rβ1和IL-23R两个亚基组成。主要表达在活化的记忆性T细胞、自然杀伤细胞、固有免疫细胞中。IL-23通过含有IL-12Rβ1和IL-23R的异质二聚体受体发挥作用。IL-23与IL-23 R结合后激活酪氨酸蛋白激酶2和酪氨酸激酶2，使其磷酸化，激活了STAT3和STAT4。IL-23主要引起STAT3的磷酸化。STAT蛋白对Th1、Th2和Th17的细胞分化起重要作用，其中STAT3对于分泌IL-17的Th17细胞发育有重要作用，它可促进Th17细胞的分化并分泌IL-17，引起相应的炎症反应。实验证明［10］，IL-23被敲除的小鼠没有Th17细胞存在，充分证明了IL-23/IL-17轴在维持宿主免疫监视系统完整性中的作用。而过度的免疫反应很可能成为自身免疫性疾病的发病原因。

2 IL-17分子

2.1 IL-17A的生物学特征及作用 IL-17包括IL-17A～F 6个成员，IL-17R在上皮细胞、成纤维细胞、B细胞、T细胞、骨髓单核细胞及骨髓基质细胞等多种细胞中均发现有表达［11］。IL-17A主要由外周血T细胞中的Th17细胞分泌，与分布于免疫细胞的IL-17RA有强亲和力，是重要的促炎因子。IL-17与所在受体的细胞结合后，通过活化丝裂原激活蛋白激酶和NF-κB发挥作用。一方面，IL-17通过诱导细胞释放前炎性因子及发动中性粒细胞，导致中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶等蛋白水解酶活性增高［12］;另一方面，IL-17刺激组织成纤维细胞，通过丝裂原活化蛋白激酶细胞外调节蛋白激酶的介导，释放IL-6，促进单核细胞趋化蛋白、前炎性因子肿瘤坏死因子α、IL-1β及集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的表达，并促进血管内皮生长因子的表达［13］。通过以上途径启动炎症反应以达到宿主防御外来抗原的目的。IL-17A对宿主防御非常重要，它通过几个途径促进机体防御。IL-17A与IL-17RA结合后能激活IL-6信号环路［12］，包括纤维母细胞上的 NF-κB和 STAT3通路进而促进炎症发生。在致敏期，IL-17A能直接作用于T细胞诱发自身免疫反应。另一方面，IL-17A还可通过刺激纤维母细胞、内皮细胞和上皮细胞分泌的炎性因子、趋化因子、抗菌肽和基质金属蛋白的表达而促进炎症发生［13］。

2.2 IL-17A与妊娠 母胎界面蜕膜组织含有大量免疫细胞和成纤维细胞，其中含有IL-17R的细胞成为IL-17的靶细胞，当母胎免疫失衡，IL-17作用于这些细胞上的IL-17R受体引起一系列反应很可能是导致妊娠失败的原因。在正常妊娠和不明原因复发性流产的研究发现，复发性流产IL-17明显高于正常妊娠组［14-15］。两组人群即使在未孕状态，流产组也较非流产组具有更高的IL-23和IL-17水平。一项对曾发生不明原因复发性流产病史的妇女和正常无受孕史妇女黄体期外周血淋巴细胞的横断面研究显示［16］，曾有不明原因复发性流产病史妇女的IL-23、IL-17水平明显高于未孕组，说明有不明原因复发性流产病史的患者即使在未孕状态对胚胎免疫排斥的高危因素仍高于正常未孕组妇女。这可能也是发生过复发性流产的患者再次流产的风险(40%)明显高于正常人群的原因。

3 IL-23/IL-17轴

3.1 IL-23/IL-17轴在自身免疫性疾病中的作用 IL-23/IL-17作为经典的炎症轴在炎症性肠病、银屑病、Graves病、自身免疫性脑脊髓膜炎等免疫性疾病中发挥着重要的作用。IL-23/IL-17轴已经成为相关免疫性疾病治疗的新靶点。在体外试管实验中，IL-23不能直接诱导CD4+T细胞向Th17细胞分化［17］，但对IL-6、转化生长因子β诱导Th17细胞的转化起到协同作用［18］。Saifi等［16］报道了咪喹莫特通过作用于IL-23R或IL-17R明显缓解了银屑病模型小鼠的症状。在狼疮性肾炎中，IL-23/IL-17轴得到激活并与肾内免疫球蛋白的沉积和补体激活有关［17］。IL-23p19特异性抗体通过对IL-23/IL-17轴的干预起到了对小鼠自身免疫性脑脊髓膜炎的治疗并预防其复发［18］。IL-23p19缺乏的小鼠促炎反应下降而能防治各种自身免疫性疾病，这在自身免疫性脑脊髓膜炎、炎症性肠病、胶原性关节炎的实验模型上得到了验证［5，19-20］。有研究发现，在类风湿关节炎中，IL-23促进Th17细胞分泌IL-17，IL-17促进IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子α的分泌，加剧关节滑液炎症和破骨细胞的分化进而导致关节破坏［21］。由于IL-23在自身免疫性疾病领域的发现，越来越多的研究将IL-23作为治疗自身免疫性疾病的靶标。

3.2 IL-23/IL-17轴和妊娠 目前研究表明，炎症应答存在3条独立通路:IL-12/干扰素 γ、IL-4/IL-5/IL-13和 IL-23/IL-17。判断每种疾病发病的主要免疫应答通路对疾病的治疗非常重要，因为抑制一条通路有可能引起其他通路表达增高。胚胎作为一种同种异体移植物，表达一半的父系抗原，母体对胚胎的排斥会导致妊娠丢失。很多有关正常妊娠和复发性流产的研究显示，复发性流产患者蜕膜组织中的Th17细胞和IL-17因子明显高于正常妊娠组中的蜕膜［13，22］。一项对有复发性流产病史和既往为正常妊娠的群体研究发现，既往有复发性流产病史患者黄体期外周血中Th17、IL-17和IL-23明显高于既往正常妊娠组［16］。目前已经初步证明［23］，IL-23/IL-17通路是主要免疫应答通路，也是Treg/Th17失调的主要功能体现。IL-23通过促进Th17的扩增分泌炎性因子IL-17，IL-17与IL-17R结合后通过多种信号转导通路发挥生物学功能，从而促进多种炎性介质的表达。IL-17是一种强效促炎因子，具有强大的募集和激活中性粒细胞的功能，能诱导和刺激T细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等产生IL-1/IL-6/IL-8和肿瘤坏死因子α等众多炎性因子并使中性粒细胞在局部组织聚集，从而诱导炎症。IL-17还可以放大细胞间黏附因子1等共刺激分子的诱导作用，协同刺激T细胞的活化［24］。复发性流产患者很可能是由于炎症性的免疫排斥导致妊娠丢失。因此，IL-23/IL-17轴很可能在Treg/Th17失衡引起的母胎免疫排斥反应中起关键作用，有望成为预防或治疗复发性流产的新靶标。

4 结语

IL-23、IL-17分子及IL-23/IL-17轴与不明原因复发性流产关系的研究不仅进一步揭示了不明原因复发性流产免疫方面的发病机制，而且为不明原因复发性流产的防治提供了很多新思路、新策略。对IL-23/IL-17轴在自身免疫性疾病中干预的核心作用是降低了宿主对自身抗原的免疫排斥反应而减轻了相关免疫性疾病的损伤程度。胚胎作为一种同种半抗原，抑制母体对其免疫排斥成为治疗同种免疫性不孕的关键。对IL-23/IL-17轴及其相应细胞因子网络的研究和干预对于不明原因复发性流产的防治有广阔的应用前景，有可能为妊娠失败提供新的防治策略。

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