唑来磷酸治疗骨质疏松性脊椎骨折的临床观察

刘涛 孙中毅 赵武超 陈倩 赵亚琼 陈静 刘盼

[摘要] 目的 觀察唑来膦酸注射液治疗骨质疏松性脊椎骨折的治疗效果及预后。 方法 选取208例骨质疏松性脊椎骨折患者作为观察对象，根据连续48个月随访期间患者应用唑来膦酸治疗或口服碳酸钙/维生素D3片600 mg/d治疗而分为两组，分别测量记录在观察期间两组患者骨密度，血钙、肌酐，再骨折发生率。 结果 以每12个月为观察周期，记录各个周期各组患者的各项指标变化情况，发现未治疗前唑来膦酸组和对照组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。经连续治疗24个月后，差异有统计学意义（P<0.05）；经连续治疗48个月后，唑来膦酸组患者骨密度平均值明显高于未特殊处理组（P<0.01），且血清钙离子浓度下降程度较未特殊处理组明显（P<0.05）。唑来膦酸组患者发生骨折13次，死亡4例；未特殊处理组患者发生骨折19次，死亡6例，两组患者在各部位骨折程度及死亡人数方面差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 临床应用唑来膦酸可以改善患者骨骼条件，明显增加骨密度，减轻患者痛苦。

[关键词] 骨质疏松症；骨密度；唑来膦酸；椎体骨折

[中图分类号] R580 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）29-0022-04

Clinical observation of zoledronic acid in treatment of osteoporotic vertebral fractures

LIU Tao1 SUN Zhongyi2 ZHAO Wuchao2 CHEN Qian2 ZHAO Yaqiong2 CHEN Jing2 LIU Pan2

1.Puyang City Oilfield Genenral Hospital， Puyang 453000， China； 2.Sanquan Clinical College， Xinxiang Medical College， Xinxiang 453000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical treatment effect and prognosis of zoledronic acid injection in the treatment of osteoporotic vertebral fractures. Methods 208 patients were selected as the observation subjects and divided into two groups according to they were given zoledronic acid treatment or oral administration of calcium carbonate/vitamin D3 tablets 600 mg/day in 48 months continuous follow-up visits. The changes of bone mineral density， serum calcium， creatinine， incidences of refracture of the two groups during the observation period were measured and analyzed statistically. Results Every 12 months was one observation period and the changes of each item of each group in each period were recorded. It was found that before treatment（P<0.05） and after 24 months continuous treatment（P<0.05）， the zoledronic acid group and the control group. After 48 months continuous treatment， the zoledronic group was significantly higher than the non-special treatment group in the mean value of bone mineral density （P<0.01） and significantly larger than the non-special treatment group in the decrease of serum calcium ion concentration（P<0.05）. In the zoledronic acid group， fractures occurred 13 times and 4 patients died， and in the non-special treatment group， fractures occurred 19 times and 6 patients died； which indicated that the two groups were not significantly different in the fracture degree of each parts and death toll， without statistical significance（P>0.05）. Conclusion Clinical application of zoledronic acid can improve patients' skeleton conditions， significantly increase bone mineral density and relieve patients' sufferings.

[Key words] Osteoporosis； Bone mineral density； Zoledronic acid； Vertebral fracture

骨质疏松症（osteoporosis）的特征性改变是骨量下降和骨的微细结构破坏，是一种由多种因素所引起的慢性疾病。骨质疏松的主要临床症状为疼痛、肌无力、骨折等其他症状，其中骨折为其最严重的并发症，其发生的部位通常为腰、胸椎，髋部，前臂远端，上臂近端，常于摔倒或挤压后发生，而患者因骨质疏松症发生第一次临床骨折后，在接下来的几年中发生再次骨折或者反复发生骨折的几率会明显增加。近年来，骨质疏松性椎体骨折发病率呈明显上升趋势。患者椎体发生骨折后首先会影响患者的脊柱功能，导致患者腰背疼痛和严重影响活动能力或导致脊柱后凸引起畸形，其次影响患者的消化、呼吸、运动等多系统的功能，这样不仅会增加患者死亡的风险还会增加患者的痛苦，如长期卧床、并发感染、致残等，由此也会带来加重家庭负担及过高医疗费用等问题。唑来膦酸（zoledronic acid）是新一代的治疗骨质疏松症的药物，为探讨唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体骨折的疗效，本研究通过对208例骨疏松性椎体压缩骨折患者用药后，在骨密度、骨折发生率、不良反应、血生化改变等方面的差异进行比较，从而进一步探讨唑来膦酸注射液在治疗骨质疏松性脊椎骨折中的应用情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据世界卫生组织（WHO）关于骨质疏松的诊断标准骨质疏松症为BMD或BMC较正常成人骨密度平均值降低2.5个标准差以上。根据骨质疏松诊断标准选取濮阳市油田总医院2011年1月～2015年1月骨质疏松性脊椎骨折患者208例，年龄最小44岁，最大83岁，排除患有严重肝肾疾病，消耗性疾病，长期用药的慢性病及血液系统疾病患者，所有患者在观察期间均不使用严重影响骨代谢的药物。根据连续48个月随访期间患者应用唑来膦酸治疗或口服碳酸钙/维生素D3 片治疗分为两组，唑来膦酸组患者104例，平均年龄（65.38±9.245）岁；未特殊处理组104例，平均年龄（65.63±9.580）岁，两组患者性别、年龄及治疗前骨密度为基线资料进行独立t检验，两组患者的性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前两组患者骨密度有高度统计学意义（P<0.01）；治疗前唑来膦酸组患者骨密度平均值小于未特殊处理组患者（表1）。

表1 两组患者治疗前性别、年龄及骨密度比较

1.2 治疗方法

唑来膦酸组患者静脉唑来膦酸（瑞士诺华公司生产，商品名：密固达，注册证号：H20120204）每年1次，5 mg/支，100 mL水溶液以输液管恒定速度滴注，滴注时间大于15 min；并坚持服用钙剂和维生素D3 600 mg/d，未予特殊处理组不予特殊处理，坚持服用钙剂及维生素D，疗程均为连续治疗48个月。全部患者均按照2005年《中国骨质疏松症指南》诊断标准确诊，于治疗后12、24、36、48个月时进行效果评价，均采用双能X线骨密度测定仪检测。

1.3 评价指标

1.3.1 骨密度监测 应用双能X射线骨密度检测仪进行检测，检测由同一医师完成。分别记录经治療后12、24、36、48个月内患者骨密度的变化并做出比较。

1.3.2 血钙、肌酐检测 治疗前后12、24、36、48个月均于禁食8 h后清晨空腹状态（禁止饮水及进食）时于门诊由同一医师采肘静脉血并立即送检 。

1.3.3 新发临床骨折发生率 随访并记录观察期间两组患者新发骨折发生情况。

1.4 统计学处理

使用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，行独立t检验及配对t检验，计数资料采用χ2检验。在α=0.05水平上，P<0.05则为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨密度变化

以每12个月为观察周期，分别记录统计治疗12、24、36、48个月时两组患者的骨密度变化情况，发现唑来膦酸组和未特殊处理组患者的骨密度值差异明显；未治疗前唑来膦酸组和对照组，P<0.01，连续治疗24个月后，P<0.01；连续治疗48个月后，唑来膦酸组患者骨密度平均值明显高于未特殊处理组（P<0.01），见表2；观察期间唑来膦酸组患者骨密度增加呈连续上升趋势（封三图1）。

2.2 血钙及血肌酐变化

治疗12、24、36、48个月后，唑来膦酸组与未特殊处理组血钙无统计学意义（P>0.05）；唑来膦酸组患者经连续治疗后血钙下降明显（P<0.05），而未特殊处理组无明显改变（P>0.05）（表3）；唑来膦酸组与未特殊处理组肌酐变化在每个观察周期间对比均无统计学意义（P>0.05），组间对比也无统计学意义（P>0.05）（表4）；观察期间患者血钙、肌酐均无明显变化在正常范围内变动。

2.3 观察期间新发骨折及死亡率

跟踪随访期间共计发生骨折的次数为32次，死亡10例，唑来膦酸组发生骨折的次数为13次，死亡4例；未特殊处理组患者发生骨折次数为19次，死亡6例（表5）。通过χ2检验分析在α=0.05水平上，两组患者在各部位骨折程度及死亡人数上无统计学意义（P>0.05）。

表5 观察期间新发骨折及死亡率[n（%）]

3 讨论

骨质疏松症是一种骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病[1，2]，且以骨组织微细结构破坏和骨量减少为其重要特征[3]。骨质疏松性椎体骨折是骨质疏松症最常见最严重的并发症，它会造成患者长期卧床，影响患者的生活质量，不仅增加患者的痛苦而且带来昂贵的医疗费用，增加了家庭及社会负担。

唑来膦酸是迄今为止使用效率最高的双磷酸盐类药物，它可以通过与骨表面的羟基磷灰石紧密结合，抑制破骨细胞的活动，从而加速破骨细胞凋亡，增加钙的吸收[4，7]，以此增加骨密度从而达到抗骨质疏松治疗的目的。通过对唑来膦酸组及未特殊处理组患者的骨密度检测发现唑来膦酸组患者用药前骨密度平均值低于未特殊处理组，经过连续经24、48个月的连续治疗后，唑来膦酸组患者骨密度平均值明显高于未特殊处理组（P<0.01）。随后的36、48个月中唑来膦酸组患者骨密度持续增长而未特殊处理组则保持在同一水平未有明显变化（图1），可能与患者在确诊后第1年内较为重视而在随后重视程度下降有关，也可能是在随访过程中出现的实验误差；通过以上分析可以得出结论患者经过连续唑来膦酸治疗能改善骨骼条件，增加骨密度。

骨质疏松症骨折包括脊椎、髋骨和腕骨的骨折，由于各种条件限制在随访过程中可能会有部分患者具体信息未能详细纳入，这是本组实验的局限性所在。之前已有大量的研究说明唑来膦酸的应用可以降低骨质疏松性骨折患者再次发生骨折的几率及全因死亡率[8]。据本组数据统计显示在观察期间的208例观察对象中有新发临床骨折共32例，跟踪随访期间共计发生骨折的次数为32次，死亡人数10例，唑来膦酸组发生骨折的次数为13次，死亡4例；未特殊处理组患者发生骨折次数为19次，死亡6例（表5），通过χ2检验，可知两组患者在各部位骨折程度及死亡人数方面差异无统计学意义（P>0.05），说明骨质疏松患者连续应用唑来膦酸治疗后在再骨折风险及死亡率方面无明显差异，唑来膦酸使用后不能明显降低患者死亡率及骨折率，与林华[9]等研究结果不相符。

唑來膦酸的应用可以改善患者骨骼条件，降低患者再发临床骨折的风险，使患者不愉快症状减轻；这是Lyles[10]等研究的结论，此结论同时还指出应用唑来膦酸可有效提高骨质疏松患者骨密度，并有效降低新发骨折和再骨折的风险。但以上统计数据略不同于本组实验研究及Kenneth等的观察数据，可能是由于黄种人与白种人之间有体质差异而造成的结果不同，也可能是由于外国人的医疗条件相对较好，对此类疾病的重视程度较中国人高，并与能合理预防、规范化治疗有关。同时在治疗过程中我们还发现有极少数唑来膦酸组患者在用药过程中骨密度的测量值呈忽高忽低的不规则变化，可能与骨密度测量时患者本身骨质疏松加重有关，也可能与患者未能按要求定时用药有关[11]。

国外有部分使用本药物导致不良反应的报道[14]，而本研究中，由于观察时间过短及地域性原因我们在用药过程中未发现有严重功能损害患者，在连续48个月的观察过程中两组患者的血清肌酐水平均在正常范围内波动，未见明显异常（表4，P>0.05）；与唑来膦酸药物研究的结果略有不符[12]，说明短期内应用唑来膦酸是安全可靠的。同时通过观察发现唑来膦酸组患者的血清钙浓度与未特殊处理组患者每个观察周期内对比未出现明显差异（表3），P>0.05，组间对比唑来膦酸组患者经连续治疗后血钙明显下降（P<0.05），可能是由于本组观察对象年龄偏大，而多数老年人自身具有维生素D缺乏的症状，唑来膦酸的应用可能会加重这一过程，从而导致发生低钙血症，因此在应用唑来膦酸时应予患者补充充足的维生素D。在输液过程中我们发现部分患者会出现上感样症状，但在积极给予对乙酰氨基酚治疗及对症治疗后症状很快改善[12，13]。由以上我们可以得出短期内应用唑来膦酸治疗是相对比较安全的结论，但也有部分报道显示唑来膦酸的应用可能导致一些其他严重的并发症，仍需我们引起注意[14]。

就目前而言唑来膦酸市场价格较为昂贵，在现有的医疗报销范围内较为局限，因此选择使用唑来膦酸的患者多经济条件较好，这类患者较未使用的患者有相对较为丰厚的物质生活条件，在平时生活中也会有更多的机会加强自身的营养及维持身体健康[16]。而这会对患者的治疗及预后造成影响，从而影响观察结果，这也是本组实验的局限所在；但从患者本身考虑，随着新药物研发及科技进展，能够在将来放宽药物报销范围及报销比例，使更多的患者受益是很值得期待的。

为了提高骨质疏松患者生活质量，改善其生存方式，且达到彻底预防骨质疏松性骨折的发生与再发生的目的，我们一直在坚持研发应用各种药物。笔者认为唑来膦酸的发现与应用对治疗骨质疏松类脊椎骨折具有重要的临床意义[17]。患者的主观意愿与运动强度也是影响治疗效果的关键因素，提高患者对疾病的认识，加强宣传教育、积极预防是治疗椎体骨折的重要措施，真正的改善患者生存状态，依然是长期跟踪治疗的目标和任务。本研究证明，应用唑来膦酸可以改善患者骨骼条件，降低再骨折风险，改善患者生存状态，减少患者痛苦，有相对好的安全性，对于脊椎骨折患者的治疗具有重要的临床意义。

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（收稿日期：2015-04-23）